背景:哮喘是由多种类型细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。虽然嗜酸性粒细胞和肥大细胞的局部浸润作用在疾病的发生发展中早已被认识,研究也评估了中性粒细胞的浸润情况,气道内以中性粒细胞增高为表型的患者对皮质类固醇的治疗具有抗性。因此,探索靶向诱导中性粒细胞死亡、有别于激素的其他通路对治疗激素不敏感型哮喘格外重要。急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种低氧性呼吸功能不全或衰竭的危重症,是由于在各种非心源性疾病过程中,肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞发生损伤造成的肺间质及肺泡水肿。病原体感染导致正常肺气血屏障功能破坏,造成弥漫性肺间质及肺泡水肿,并伴随大量的白细胞尤其是中性粒细胞浸润。靶向中性粒细胞死亡对改善ALI症状、控制ALI的进一步发展、降低病死率有着重要意义。铁死亡(ferroptosis)是铁依赖的,细胞内脂质过氧化堆积所导致的新型死亡方式,在细胞死亡形态、生化、遗传等方面与其他死亡方式存在明显不同。我们认为,靶向诱导中性粒细胞铁死亡可能是治疗气道中性粒细胞炎症的潜在途径。目的:本课题探讨通过铁死亡诱导剂(RSL3)能否诱导中性粒细胞铁死亡,并缓解气道炎症,探究可能机制。材料与方法:收集急性肺损伤患者与哮喘患者外周血或提取急性肺损伤模型小鼠BAL细胞,观察RSL3对中性粒细胞存活影响,并给予铁死亡抑制剂(DFO和Ferrostatin-1)自噬抑制剂(Spautin-1)、凋亡抑制剂(Z-VAD-FMK)、坏死抑制剂(Necrostatin)、全面抗氧化剂(NAC、GSH),是否能保护RSL3诱导的细胞死亡。电镜下观察干预RSL3后细胞形态变化,并检测脂质reactive oxygen species(ROS)、线粒体ROS、胞质ROS。C57小鼠随机分为对照组、RSL3组,构建重症哮喘Ovalbumin Grade V/Complete Freund’s adjuvant(OVA/CFA)模型及急性肺损伤Lipopolysaccharide(LPS)模型,腹腔给予RSL3,检测BALF总细胞与中性粒细胞比例和数目,肺组织炎症因子的表达及肺部炎症浸润情况,探究其在小鼠中性粒细胞炎症、特别是在激素抵抗型哮喘中的作用。结果:RSL3诱导中性粒细胞铁死亡,呈时间与浓度依赖,铁死亡抑制剂DFO、自噬抑制剂Spautin-1、全面抗氧化剂(NAC、GSH)能缓解RSL3引起的细胞死亡。RSL3干预细胞后ROS水平逐渐增高,线粒体ROS参与了其中较为重要的部分。OVA/CFA模型小鼠、LPS模型小鼠腹腔注射RSL3后,BALF细胞总数、中性粒细胞比例和数目下降,肺组织IL-6、CXCL-2炎症因子m RNA水平下降,肺组织炎症浸润减少。结论:RSL3诱导中性粒细胞铁死亡,自噬与线粒体ROS参与RSL3诱导的中性粒细胞铁死亡。靶向诱导中性粒细胞铁死亡能缓解中性粒细胞性炎症,为临床治疗治疗激素抵抗型哮喘及急性肺损伤提供借鉴意义。