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炎性肠病(Inflammatory bowel diseases,IBD)主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。临床主要表现为体重减少,血便及腹部疼痛。炎性肠病不仅会严重影响病人的生活质量,而且久治不愈会大大增加患结肠癌的风险。因此,阐明肠炎发生发展过程中的分子靶标,寻找安全高效的治疗药物,对炎性肠病的治疗具有重要意义。本研究发现小鼠在溃疡性结肠炎发生后,肠组织中腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)的磷酸化水平逐渐降低,与肠组织的损伤程度呈正相关。给予AMPK激动剂二甲双胍后,组织中的p-AMPK水平显著升高。我们进一步发现,二甲双胍能改善小鼠的溃疡性结肠炎,表现为明显逆转小鼠体重下降、腹泻、血便以及结肠病理评分和显著抑制结肠组织中炎性因子IL-18,IL-1β,COX-2,iNOS和IL-6的mRNA水平。不仅如此,我们发现AMPK激动剂二甲双胍对结肠炎的这一治疗功效与其对小鼠肠上皮紧密连接的维持作用是密不可分的。肠组织发生炎性损伤后,肠上皮紧密连接蛋白Claudin-1,Occludin和Zonula Occludens-1(ZO-1)的表达水平下降,肠上皮通透性增加;而二甲双胍能显著逆转这一病理变化。我们利用体外肠上皮Caco-2细胞模型对二甲双胍促进紧密连接功能的机制进行了进一步研究。我们还发现二甲双胍可能促进AMPK磷酸化水平升高,进而导致Connexin43(Cx43)蛋白在丝氨酸368位发生磷酸化;因而Cx43与膜蛋白ZO-1结合降低并进入胞浆,使细胞膜上的ZO-1形成更为稳定的紧密连接。综上,本论文实验结果证明二甲双胍对硫酸葡聚糖钠(Dextran sulfate sodium,DSS)诱导的小鼠急性肠炎有较好的治疗效果,其机制可能是通过促进AMPK磷酸化,从而升高p-Cx43(Ser368)水平,促进ZO-1形成紧密连接。这些发现揭示了在肠上皮的结构维持和功能中,能量平衡调控分子AMPK可能发挥了重要的作用。本研究为炎性肠病的治疗提供了新的药物靶标和候选药物。