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阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)以记忆力减退和认知功能损伤为特征的神经退行性老年痴呆症,其广泛性、长久的治疗周期、高额的医疗花费和无法从病理上治愈等特点,已经成为主要的公共健康问题。“p淀粉肽假说”认为p淀粉蛋白的沉积是AD病理发展的起始因素。目前临床上使用的AD治疗药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂,通过提高乙酰胆碱在突触间隙的浓度而达到治疗效果。最近研究发现,乙酰胆碱酯酶(AChE)是p淀粉蛋白的分子伴侣,其外周阴离子位点(PAS)能诱导p淀粉蛋白的聚集,进而形成乙酰胆碱酯酶-p淀粉蛋白稳定的聚合物,最终导致p淀粉蛋白的沉积。因此,设计能同时作用于乙酰胆碱酯酶中心催化位点(CAS)和外周阴离子位点(PAS)的抑制剂更具有吸引力,既能改善AD的病理表现,又能逆转其病理过程,为AD的治疗提供了一个新的方向。以延胡索类生物碱Corydaline为先导化合物,利用分子对接方法对Corydaline与AChE的结合模型进行研究,分子对接结果显示：虚拟筛选出的四氢异喹啉类衍生物的对接得分都高于母体Corydaline,结合模型显示：所筛选化合物的芳香环A与催化位点Trp84的吲哚环π-π堆积作用(作用距离为3.155A),芳香环B与Trp279的吲哚环发生π-π堆积作用(作用距离为3.225 A),质子化的氮原子可以与Phe330的芳香环发生阳离子-π作用(作用距离为4.021 A)。中间的芳香环C与Tyr334发生π-π堆积作用(作用距离为3.818 A)。利用ADMET预测软件Pallas对合成的目标化合物进行解离常数、脂水分配系数、拓扑极性表面积、毒性和“五规则”预测,所预测的化合物的药物动力学性质良好,代谢毒性并没有比对照化合物更高,显示出较好的成药性,有望成为治疗AD的候选药物。以香兰素为起始原料,通过与苄溴的取代反应、硝基甲烷的缩合反应、甲醇的亲核加成、LiAlH4的还原等得到关键中间体化合物,结构通过1HNMR、IR等手段鉴定,结果与化合物结构相符。