神经系统的慢性炎症在神经变性疾病中起很关键的作用，与轴索变性和神经元脱失密切相关，包括阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，肌萎缩侧索硬化(ALS)和C型Niemann-Pick病(NPC)等神经变性疾病。越来越多的证据表明，小胶质细胞激活并释放过量的TNF-α参与并加速了神经元变性的级联反应，导致神经元功能失调，突触调节异常以及淀粉样蛋白介导的记忆障碍。有多项研究证实，应用TNF-α抑制剂以及TNF-α-SiRNA降低其水平可以改善临床AD病人的认知功能以及改善AD模型小鼠的神经病理损害。但是TNF-α是否为神经变性疾病发病机理中的关键环节尚不清楚。Npc-l基因自然突变的npc小鼠模拟了人类NPC的病理生理变化，非常适合用来研究NPC以及其他的神经变性疾病。我们前期研究发现npc小鼠脑部胶质细胞活化并分泌大量的TNF-α，但是TNF-α在npc小鼠病理变化以及病情进展过程中的作用尚不明确。因此，我们应用这种动物模型和TNF-α-SiRNA来观察TNF-α对npc小鼠病理学以及行为学的影响，进而探讨TNF-α在神经变性过程中扮演的角色。本实验中，我们首先构建了携带TNF-α-SiRNA的慢病毒载体，感染体外培养细胞，通过RT-PCR以及ELISA检测了其对TNF-αmRNA的沉默作用：同时对4周龄的npc小鼠进行该慢病毒侧脑室注射，通过Real-time-PCR以及免疫组化检测其沉默效率，并运用免疫组化、western-blot、体重测定、衣架悬挂实验及足印实验来评价npc小鼠病理及行为学变化。结果发现，携带TNF-αSiRNA的慢病毒在体外培养细胞能有效下调TNF-αmRNA的表达，减少TNF-α分泌：慢病毒npc小鼠侧脑室注射后，可在其脑部长期稳定的表达并有效下调TNF-αmRNA；慢病毒注射后npc小鼠的神经病理以及行为学均有不同程度的改善。为研究和治疗神经变性疾病以及TNF-α相关疾病提供了有力的工具和治疗新策略。