【摘 要】
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目的:动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种常见病多发病,具有极高的致残率和致死率,对其发病机制及其预防治疗的研究,一直是社会的热点问题。AS主要危害来自于斑块的不稳定性,从而脱落形成栓子引发严重的临床并发症,影响人们的生活。近年来发现在AS各个阶段和主要细胞中都存在着自噬现象。自噬与凋亡之间具有相互促进和抑制的复杂关系,且细胞过度凋亡对于斑块不稳定是一个强有力的促进因素,所以
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目的:动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种常见病多发病,具有极高的致残率和致死率,对其发病机制及其预防治疗的研究,一直是社会的热点问题。AS主要危害来自于斑块的不稳定性,从而脱落形成栓子引发严重的临床并发症,影响人们的生活。近年来发现在AS各个阶段和主要细胞中都存在着自噬现象。自噬与凋亡之间具有相互促进和抑制的复杂关系,且细胞过度凋亡对于斑块不稳定是一个强有力的促进因素,所以探究自噬与凋亡对AS斑块的调控极其重要。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase,SHP-2）是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,已证实其可通过复杂的信号通路,参与迁移、分化和代谢等细胞重大事件,从而调控疾病的进展。SHP-2在动脉粥样硬化斑块稳定性方面的研究未见详细报道,所以本课题从自噬与凋亡角度,利用SHP-2抑制剂苯基腙吡唑啉酮磺酸盐1（Phenyl hydrazone pyrazolone sulfonate 1,PHPS1）研究其对于Apo E基因敲除（Apo E-/-）小鼠动脉粥样硬化斑块稳定性的影响,从而为稳定AS斑块,降低并发症提供新的理论基础和预防策略。方法:20只6～8周雄性Apo E-/-小鼠适应性饲养一周后,随机分为对照组和PHPS1组。PHPS1组小鼠腹腔注射PHPS1（0.3mg/kg/d）,对照组腹腔注射同等剂量生理盐水,1.25%胆固醇高脂饲料饲养8周后处死。取小鼠主动脉根部制作常规石蜡切片。石蜡切片苏木精-伊红（HE）染色测定动脉粥样硬化斑块面积;天狼星红染色检测动脉粥样硬化斑块胶原百分比变化;CD68免疫荧光检测斑块内巨噬细胞含量变化;Tunel染色观察斑块内细胞凋亡情况;Western bolt检测动脉粥样硬化斑块内细胞自噬相关蛋白（LC3-II、ATG-5）和凋亡相关蛋白（CHOP、Caspase-3）及PI3K/Akt/m TOR通路的蛋白表达情况。结果:与对照组小鼠相比,PHPS1组小鼠1.动脉粥样硬化斑块面积变化:石蜡切片HE染色显示斑块面积增加,差异具有统计学意义（P<0.01）。2.动脉粥样硬化斑块内成分变化:天狼星红染色结果显示斑块内胶原百分比减少,差异具有统计学意义（P<0.01）;CD68免疫荧光结果显示斑块内巨噬细胞含量增加,差异具有统计学意义（P<0.01）。3.Tunel染色结果显示斑块内细胞凋亡增加,差异具有统计学意义（P<0.01）。4.Western bolt结果显示PI3K/Akt/m TOR通路蛋白表达受到抑制,p-PI3K/t-PI3K、p-Akt/t-Akt和p-m TOR/t-m TOR蛋白相对表达量降低,差异具有统计学意义（P<0.01）。5.Western bolt结果显示动脉粥样硬化斑块内细胞自噬相关蛋白LC3-II、ATG-5蛋白相对表达量升高,差异具有统计学意义（P<0.01）;凋亡相关蛋白CHOP、Caspase-3蛋白相对表达量升高,差异具有统计学意义（P<0.01）。结论:1.SHP-2可以抑制斑块的形成,减少斑块内巨噬细胞含量,增加胶原纤维含量。2.SHP-2可以通过PI3K/Akt/m TOR通路抑制自噬,抑制凋亡从而稳定斑块。
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