二代测序研究表明,表观遗传修饰因子如PBRM1,SETD2,BAP1和KDM5C等经常在肾癌和其他肿瘤中发生突变。这些蛋白参与调节多种细胞过程,包括DNA修复,细胞骨架重塑和基因转录等。BRCA1相关蛋白1(BAP1)是泛素C-末端水解酶家族的成员之一,并且参与DNA修复,细胞周期和转录调节等过程。肾透明细胞癌(ccRCC)是最常见的一种肾癌,大约10%的ccRCC患者中携带BAP1基因突变。早期的研究提出BAP1是个抑癌基因,但有趣的是,越来越多的研究表明BAP1的缺失抑制了各种致瘤或非致瘤细胞的增殖,并且有报道发现种系突变或BAP1的低表达与间皮瘤患者的长期生存相关。在本研究中,通过分析癌症基因组图谱(TCGA)中的数据集,我们发现在ccRCC患者中野生型BAP1的低表达与较长的总体存活相关,表明BAP1在ccRCC的病人亚群中可能会发挥促癌的功能。通过泛素化组学的实验,我们发现BAP1不仅参与染色质重塑,而且参与RNA加工以及翻译相关的过程。这些结果表明BAP1可以在表观遗传、转录和转录后水平调控基因表达。我们的定量蛋白质组学分析显示,BAP1敲除后改变了ccRCC细胞的蛋白质稳态,尤其是与细胞运动、细胞骨架重组和细胞增殖相关的蛋白质的表达。通过对ccRCC细胞运动和侵袭的功能测定证实了这些BAP1特性。EMT标志蛋白Snail、N-cadherin和Vimentin在BAP1KO细胞中下调。更重要的是,我们证明BAP1通过在Snail基因区域中直接对H2A进行去泛素化来调节Snail转录。与MET表型一致的是,RhoA、Rac和Cdc42的活性在BAP1敲除后显著降低,进而抑制了应力纤维和伪足的形成。BAP1敲除后ccRCC细胞生长减缓,这可以部分归因于蛋白质合成的减少。我们在两种ccRCC细胞系中观察到了相同的表型,而且我们的回补实验也证实这些表型是BAP1及其酶活依赖的。此外,我们也在卵巢癌细胞系A2780中观察到了类似的现象。综上所述,我们已经发现在ccRCC细胞中BAP1的失活改变了蛋白质稳态,抑制了细胞增殖并诱导了MET样表型。Snail和Rho家族GTP酶在BAP1调控的生物过程中发挥了重要作用。我们的结果提示在不同的ccRCC病人亚群中BAP1在肿瘤进展中发挥不同的功能。