Miltefosine(HePC,十六烷基磷酸胆碱)是烷基溶血磷脂类似物的一种,是人工合成的小分子抗癌药物,目前应用于临床治疗皮肤癌、乳癌等,并被制成口服药剂。近年来,miltefosine治疗利什曼病的良好疗效也越来越引起人们的注视。在印度它已经被注册用于口服治疗内脏利什曼病,治愈率达97%。 Miltefosine取得了很好的临床成功,但是,它的胃肠毒性和溶血副作用却限制了它的运用。因此,发展出更新、更安全的药物显得相当重要。基于这一点,我们设计和合成了一系列miltefosine的类似物,以希望得到新一代的抗癌药物。 长链醇作为烷基磷酸胆碱的主要组成部分,其结构的变化也直接影响了miltefosine的物理和化学性质。在合成长链羧酸类似物的基础上,我们合成了一系列含醚键的长链醇。进而,我们合成了12—丙氧基十二烷基磷酸胆碱和12—乙氧基十二烷基磷酸胆碱,在结构上模拟了十六烷基磷酸胆碱。由于醚键的引入,增强了miltefosine长链端的亲水性,使得它更容易透过细胞膜,进而降低miltefosine发挥药效所需的最小浓度,有可能减小其毒副作用。 Miltefosine类似物结构与生物活性相关性的研究显示,磷脂结构并不是必须的。因此,我们大胆地舍弃了磷酸基团,代之以结构更稳定的碳酸基团,合成出一系列烷基碳酸酯胆碱。我们认为这些烷基碳酸酯胆碱类似物不会被一些生物体内的磷脂代谢酶水解,且更容易在细胞膜上富集。 尽管Miltefosine临床治疗肿瘤和利什曼病取得了很好的效果,但其作用机理尚不清楚。已经提出的抗癌机理包括:调节细胞膜的透过性和细胞膜磷脂的组分;调节磷脂的代谢;改变生殖信号的传导途径;诱导细胞凋亡等。因此,得到其确切的作用靶标是澄清其机理的出发点。 光亲合标记是研究药物和靶标相互作用的有效方法,目前已被生物化学和分子生物学广泛用于研究生物体系的空间邻近组分,它为分子空间邻近结构提供了最直接的证据。我们设计和合成了miltefosine的光标记类似物,希望通过光亲合