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目的:根据流体动力学平衡体系原理和现代制剂技术设计研究胃内定位释药系统,探索延长药物胃内滞留时间、控制药物释放速率、增加药物胃内吸收、提高药物生物利用度,从而达到缓释、长效、血药浓度平稳、降低毒副作用目的的新思路、新技术和新方法。卡维地洛作为第三代β受体阻断剂具有多种药理作用,是治疗心血管疾病的重要药物,在高血压、充血性心衰、心绞痛以及其它心肌缺血性疾病的治疗中,具有效果明确、减少再住院率和病死率、保护心脏等优点。但卡维地洛具有生物利用度低、患者个体差异大及常见头痛、头晕、乏力等不良反应的缺点,限制了其临床应用。采用现代药物制剂理论和技术设计制成卡维地洛胃内漂浮给药系统,提高生物利用度,改善胃肠道生理环境差异导致的药物效应的较大差异,达到缓释、长效、血药浓度平稳、提高疗效、降低不良反应的目的,并探索该新型制剂的体内外相关规律,具有很高的科学价值和临床应用价值。方法:根据流体动力学平衡体系原理,选择卡维地洛为模型药物,采用亲水性凝胶骨架材料及其它辅料,将卡维地洛制成胃内漂浮片;利用单因素试验确定影响处方的关键因素;采用正交实验设计优化筛选最佳处方与制备工艺;利用高效液相色谱法及紫外吸收法,建立含量、释放度的测定方法;研究漂浮片的体外释放机理和胃内漂浮特性;采用随机交叉试验设计考察卡维地洛胃内漂浮片在Beagle犬体内的药动学特征,并进行体内外相关性的研究。结果:1、建立了卡维地洛胃内漂浮片的HPLC含量测定方法,并进行了方法学研究。结果表明:在建立的色谱条件下辅料不干扰卡维地洛的测定,卡维地洛浓度在50μg/ml—400μg/ml范围内浓度与峰面积线性关系良好（r=0.9999）,日内、日间精密度试验RSD均小于1%,回收率均在99%以上,该方法简便、灵敏、准确。建立了紫外分光光度法测定卡维地洛胃内漂浮片的释放度的方法,并进行了方法学研究。结果表明:辅料不干扰卡维地洛的测定,卡维地洛浓度在1.8μg/ml范围内线性关系良好（r=0.9999）,精密度试验RSD均小于1%,回收率均在99%以上,方法简便、灵敏、准确。2、卡维地洛胃内漂浮片为双层片,包括速释部分（5mg）和缓释部分（20mg）。缓释部分以HPMC K4M和HPMC E50作为骨架材料,单硬脂酸甘油酯为轻质辅料,NaHCO3为发泡剂。单因素研究表明,卡维地洛胃内漂浮片的释放度受HPMC总量的影响较大,HPMC K4M与E50的比例也对释放度有明显影响,另外,单硬酯酸甘油酯的用量、NaHCO3的用量、片剂的硬度对漂浮片的漂浮性和释放度有不同程度的影响。在单因素试验基础上,采用正交设计优化筛选,获得了缓释部分的最佳处方和工艺;在缓释部分总重为135mg的情况下,K4M与E50的总量为40mg,其中K4M为24mg,E50为16mg,NaHCO3为10mg,压片压力为3.5kg。3、研究表明,同一批内和不同批间的卡维地洛胃内漂浮片的释放度均一性符合要求,表明制备工艺稳定,重现性好。影响因素研究表明,卡维地洛胃内漂浮片在高湿（RH75%）及强光条件下,各项指标无明显变化,在RH92.5%的条件下不稳定。加速试验表明,卡维地洛胃内漂浮片在40°C、RH75%的条件下,在3个月内稳定。4、研究表明,卡维地洛胃内漂浮片的体外释药动力学的数学模型符合Weibull方程。对2-8小时的释放度进行拟合,卡维地洛胃内漂浮片的释药动力学的数学模型符合Higuchi方程。推测卡维地洛胃内漂浮片的释药机理为扩散和溶蚀的双重作用。5、Beagle犬体内药动学研究:采用HPLC法测定口服给药后Beagle犬血浆中的卡维地洛浓度;采用随机交叉试验设计研究了Beagle犬口服卡维地洛胃内漂浮片的药物动力学特征,并与卡维地洛普通片进行了比较。按照统计矩理论计算Beagle犬单剂量口服卡维地洛普通片（12.5mg/片×1）和胃内漂浮片（25mg/片×1）后的药动学参数,结果Beagle犬口服卡维地洛普通片和胃内漂浮片的T1/2分别为3.58±0.56h和9.99±3.16h,Cmax分别为133.85±16.45ng/ml和83.40±5.85ng/ml,Tmax分别为2.083±0.801h和7.333±1.033h。可以看出,与普通片相比,卡维地洛胃内漂浮片的体内半衰期明显延长,达峰时间明显延迟,确实达到了缓释的效果;而漂浮片的血药峰浓度明显低于普通片,可使新型制剂在保证有效的治疗药物浓度下降低药物的毒副作用。经计算,卡维地洛胃内漂浮片对普通片的相对生物利用度的平均值为88.5%。卡维地洛的首过效应非常明显,制成缓释片易使生物利用度降低。根据文献报道,葛兰素上市的卡维地洛控释胶囊的生物利用度为卡维地洛普通片的85%,可以看出,卡维地洛胃内漂浮片的生物利用度与国外卡维地洛控释胶囊剂相近且略优于国外控释胶囊剂。对卡维地洛胃内漂浮片0.5-12h不同时间点的体内吸收百分率（Fa）与体外累积释放度（Ft）进行线性回归,得回归方程为Fa=1.0999Ft-26.7256（r=0.9629）,可以看出卡维地洛胃内漂浮片的体内吸收与体外释放具有良好的相关性,说明卡维地洛胃内漂浮片的体外溶出百分率可以为预测体内生物利用度的指标提供科学的理论依据。结论:卡维地洛胃内漂浮片处方科学、工艺稳定,易于工业化生产;体外能维持8小时的漂浮和缓释;Beagle犬体内试验表明,卡维地洛胃内漂浮片的体内药物动力学特点表明其具有良好的体内漂浮和缓释特性,并具有良好的体外释放和体内吸收的相关性。与普通制剂相比,使用该剂型可减少给药次数,延长药物半衰期,显著减少血药浓度波动程度。卡维地洛胃内漂浮片的研制成功,将使卡维地洛增添具有明显药动学优点的新剂型,为提高患者的顺应性、更大程度地发挥卡维地洛的临床应用潜力提供科学的理论依据,具有很高的科学技术价值和应用前景。