白藜芦醇对乳腺癌细胞MICA/B表达的调控及其机制研究

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主要组织相容性复合物Ⅰ类链相关蛋白A和B(Major histocompatibility complex class I chain-related proteins A and B,MICA/MICB)是自然杀伤细胞(Naturalkiller,NK)等多种免疫效应细胞识别肿瘤细胞的重要配体。它们表达于多种肿瘤细胞表面,而在正常细胞一般不表达或者仅仅低表达。免疫效应细胞可以通过自身表达的活化性受体NKG2D(Natural killer group 2,member D)识别MICA/MICB而引发对肿瘤细胞的免疫杀伤。肿瘤细胞高表达MICA和/或MICB有利于免疫系统对其识别清除。我们发现白藜芦醇(Resveratrol,RES)可以提高体外乳腺癌细胞系和裸鼠体内乳腺癌移植瘤的MICA和MICB表达,而且可以在体内外增加NK细胞对乳腺癌细胞的杀伤。且我们进一步发现这种杀伤作用的提高是通过NKG2D/NKG2DL(NKGAD ligand)相互作用而实现的,封闭NKG2D受体可阻断该效应。白藜芦醇对miR-17-92家族的表达存在抑制作用。我们检测了多株乳腺癌细胞系发现miR-17-92家族成员miR-17在乳腺癌中表达量较高。应用miR-17 inhibitor下调或者miR-17 mimic上调乳腺癌细胞miR-17的表达分别可以增加或者降低其MICA和MICB的表达。经生物信息学分析和双荧光素酶报告基因技术检测,MICA和MICB被证实是miR-17的靶基因。我们分别构建了 c-Myc过表达质粒和小干扰RNA,发现过表达c-Myc可以促进pri-miR-17-92的表达,反之则抑制其表达,证明了转录因子c-Myc可以促进miR-17-92基因簇的转录。而白藜芦醇则可以下调转录因子c-Myc的表达,从而抑制了 miR-17-92基因簇的转录。通过分析56例临床乳腺癌标本和1099例TCGA数据库来源的乳腺癌数据发现,miR-17高表达是乳腺癌的不良预后因素,它与MICA/B的表达和乳腺癌总体生存率呈负相关。综上所述,我们发现了一条乳腺癌细胞MICA/B表达调控的新通路,即白藜芦醇通过下调c-Myc的表达,抑制了 miR-17-92基因簇的转录,导致miR-17表达量下降,从而减轻了 miR-17对MICA和MICB的抑制作用,上调了乳腺癌细胞MICA/B的表达。随着乳腺癌细胞MICA/B表达量的上升,NK细胞对其杀伤效应也相应增强。白藜芦醇可以提高乳腺癌细胞的免疫原性,增强免疫系统对乳腺癌的识别清除,这可能为乳腺癌的防控和治疗提供新的思路和策略。
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