【摘 要】
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3D打印技术具有快速构建个性化复杂组织结构的优势,使其在骨组织工程领域的应用获得了广泛的关注。目前,基于3D打印技术开展了大量骨修复材料开发的研究工作,但这些支架材料由于前期血管化不足以及成骨诱导活性较弱使之临床应用受限。相对于传统的3D打印技术,3D生物打印技术能精准控制生物材料、种子细胞和生长因子在特定空间的装配,制造出仿生天然组织宏、微观结构以及再生微环境的生物修复体,是实现骨组织工程化构建
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3D打印技术具有快速构建个性化复杂组织结构的优势,使其在骨组织工程领域的应用获得了广泛的关注。目前,基于3D打印技术开展了大量骨修复材料开发的研究工作,但这些支架材料由于前期血管化不足以及成骨诱导活性较弱使之临床应用受限。相对于传统的3D打印技术,3D生物打印技术能精准控制生物材料、种子细胞和生长因子在特定空间的装配,制造出仿生天然组织宏、微观结构以及再生微环境的生物修复体,是实现骨组织工程化构建的理想途径。但是如何提高3D生物打印水凝胶支架的血管化和骨再生性能,需要开发满足骨再生需求的适配性生物墨水、偶联骨修复过程中的血管化和骨再生作用以及在结构和功能上提高支架材料的可利用性,增强其在骨修复方面的应用。本研究采用3D生物打印技术构建了一种新型的可降解生物打印支架,该支架由甲基丙烯酸化明胶（Gel MA）和甲基丙烯酸化吉兰糖胶（GGMA）组成,通过光交联和离子交联双交联作用增强水凝胶网络的力学性能。并且,通过在生物墨水中加入负载具备成血管和成骨双重活性的药物-去铁胺（DFO）的醇质体（Eth）,实现DFO的缓释。通过制备这种具有血管再生能力的载药水凝胶支架（Eth-DFO@Gel MA/GGMA）以诱导骨组织再生修复,巧妙地解决3D打印水凝胶支架的血管化和成骨性能不足的问题。本研究对支架的力学、流变、降解和药物释放等性能进行了研究,并评价了Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架的体内外成血管和成骨性能。通过成胶浓度和打印适配性测试,筛选适合生物打印的Gel MA和GGMA最佳浓度配比,发现7%Gel MA/1%GGMA的生物墨水具有最好的成胶性能和可打印性。力学测试结果显示,Gel MA水凝胶因3D网络中只存在共价交联,其力学性能弱于Gel MA/GGMA;随着GGMA和Ca2+浓度的增加,Gel MA/GGMA复合水凝胶的最大应力和杨氏模量均获得显著提高。体外药物释放检测显示,Eth-DFO@Gel MA/GGMA水凝胶实现了药物DFO的持续释放。体外增殖实验表明,制备的支架均具有良好的细胞相容性,能够很好地促进细胞的增殖。体外Transwell迁移、划痕实验和Matrigel成管实验表明,Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架能够显著促进人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的募集、迁移和管状结构的形成。进一步地,成血管相关基因表达检测表明,负载DFO的水凝胶支架能够上调成血管相关基因的表达。通过茜素红染色、碱性磷酸酶（ALP）染色和成骨相关基因表达检测评价载药水凝胶支架的体外促成骨分化性能,结果显示Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架显著促进了矿化基质的形成以及增强了ALP和成骨相关基因的表达。ICR小鼠皮下包埋实验证明Gel MA、Gel MA/GGMA和Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架均具有良好的生物相容性。SD大鼠临界尺寸颅骨缺损模型实验表明,Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架骨修复效果优于Gel MA组和Gel MA/GGMA组。组织学染色和免疫荧光染色进一步表明,Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架组具有更好的促血管化和骨再生性能。综上所述,GGMA/Gel MA生物墨水具有良好的力学性能和打印适配性,利用醇质体作为DFO的载体可以实现药物的缓释,同时制备的Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架能够激活HIF1-α信号通路促进血管生成,并增强骨的再生。因此,基于Gel MA/GGMA生物墨水和微载体的药物控释策略,能够构建出偶联血管化和成骨作用的3D打印水凝胶复合支架,从而为骨缺损修复治疗提供新的思路。
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