目的：　　 盐酸戊乙奎醚是受体选择性抗胆碱药，具有细胞保护作用，能够稳定溶酶体和线粒体等亚细胞结构，减少溶酶体酶的释放，抑制花生四稀酸代谢物的产生和休克因子的形成，减轻炎症反应。但盐酸戊乙奎醚是否能减轻糖尿病肺损伤尚不明确，本研究通过研究盐酸戊乙奎醚干预处理对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肺损伤炎症反应和抗氧化应激的作用，探讨戊乙奎醚对糖尿病肺损伤肺保护的机制。　　 方法：　　 40只SD大鼠随机分为5组(n=8):正常组（N组）、糖尿病组（DM组）和盐酸戊乙奎醚低剂量组（PL组）、中剂量组（PM组）、高剂量组（PH组）。DM模型大鼠按60mg/kg链脲佐菌素(STZ，溶解于0.1 mol/LpH4.2柠檬酸缓冲液)腹腔注射。72h后尾静脉采血测定空腹血糖＞16.7 mmol/L，尿糖定性≥+++作为DM动物模型建立标准。DM模型建立后每周定期检测糖尿病大鼠血糖值，观察各组大鼠体重变化及24小时饮水量和尿量。糖尿病大鼠模型建立8周后，盐酸戊乙奎醚低、中、高剂量干预组每日在腹腔内分别注射PHCD0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg，1周后，各实验组进行取材。各组大鼠10％水合氯醛腹腔注射麻醉，经股动脉插管抽取动脉血作血气分析。右肺中叶取一小块(约1 cm×1cm×1cm)，生理盐水浸洗，10％福尔马林固定，石蜡包埋，3um厚的切片，苏木精一伊红(HE)染色，树脂封片，待光镜检查及免疫组化染色。右肺后叶取一小块(约1×1×3mm3)，生理盐水浸洗，2.5％戊二醛固定，经锇酸染色和醋酸铅染色，待电镜检查。左肺叶取组织(约400mg)，精确称湿重，置80℃烘箱内烘48小时至恒重。严格无菌采取右肺上叶组织，经DEPC水冲洗后，放置深低温冻存管，于液氮中保存，留作RT-PCR用。取部分右肺后叶，放置深低温冻存管，于液氮中保存，留作Western用。进行血气分析、肺组织湿/干质量比测定、肺组织大体及HE染色观察、透射电镜观察;免疫组化方法和Western-blotting方法检测各组大鼠肺组织磷酸化P38MAPK，P38MAPK，TGF-β1，NF-κ Bp65、TLR-4的表达，RT-PCR方法测定TLR-4mRNA表达水平，同时测定各组大鼠血液及肺组织的炎症因子TNF-a、 IL-6值和抗氧化指标NO、MDA、SOD值。　　 结果：　　 (1)一般情况观察:正常组大鼠毛色洁白、有光泽，喜活动，糖尿病模型组大鼠出现明显消瘦，皮毛颜色变黄无光泽，脱毛，活动度较少。糖尿病大鼠8周体重下降，饮水量、尿量增加，血糖显著高于正常组。　　 (2)糖尿病组大鼠肺组织湿/干质量比与正常组相比，显著增加(P＜0.01)，盐酸戊乙奎醚低、中、高剂量组大鼠肺组织湿/干质量比与糖尿病组相比，均显著降低(P＜0.05)。　　 (3)各组大鼠肺脏体积无差异，肺膜表面光滑，呈淡红色，但DM大鼠肺组织质地稍硬，肺脏表面可见点状纤维化。光镜下（×200倍）观察发现正常组大鼠肺组织，肺泡结构清晰，肺泡壁薄，肺泡壁及间质内无炎性细胞浸润， DM组可见肺间质增宽，肺泡萎陷明显，各种炎症细胞大量浸润，部分肺泡完整性被破坏，肺泡毛细血管出现狭窄，甚至闭塞，盐酸戊乙奎醚干预三组(PL、PM、PH组)肺组织少量炎症细胞浸润，肺间质增厚减轻，肺泡萎陷明显减轻。　　 (4)应用透射电镜对肺组织进行观察，可以看到正常组肺泡Ⅱ型上皮细胞微绒毛排列整齐、呈细长的指状突起，胞浆内有大量板层小体和线粒体，板层体及线粒体结构未见明显异常，微丝清晰，基膜较完整。　　 DM大鼠肺组织基底膜有不同程度增厚，呈洋葱皮样改变，其中包括毛细血管基底膜及Ⅱ型肺泡上皮细胞基底膜。肺泡隔增宽，肺间质增加，间质中胶原和弹性蛋白显著增生;部分肺泡腔萎缩甚至塌陷;肺泡毛细血管扭曲，一些毛细血管腔狭窄甚至闭锁。肺泡Ⅱ型细胞出现特征为微绒毛减少乃至消失，嗜饿性板层小体萎缩，失去板层状结构。而用盐酸戊乙奎醚干预处理后可明显减轻对糖尿病大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞的损伤。　　 (5)与正常组大鼠相比较，DM组大鼠动脉血气分析表现为PH、PaO2显著下降，PaCO2上升(P＜0.05)，盐酸戊乙奎醚干预后可明显予以改善，与DM组相比，差异显著(P＜0.05)。PL、PM、PH三组之间比较无差异性(P＞0.05)。　　 (6)免疫组化及Western-blotting实验结果显示，与正常组比较，DM组大鼠肺组织P-P38MAPK/P38MAPK、TGF-β1、 NF-κ Bp65、TLR-4的表达增强(P＜0.01)，TLR-4mRNA表达水平上调(P＜0.01)，血清和肺组织的炎症介质TNF-a、IL-6测定值显著升高(P＜0.01)，抗氧化指标NO、MDA上升，SOD下降趋势(P＜0.01)。盐酸戊乙奎醚三个剂量组不同程度地改善以上指标的变化，与DM组比较，明显抑制糖尿病大鼠肺组织P-P38MAPK/P38MAPK、TGF-β1、NF-κ Bp65、TLR-4的表达，下调TLR-4mRNA表达水平，抑制TNF-a、IL-6升高，抑制NO、MDA上升及SOD下降，盐酸戊乙奎醚三个剂量组之间比较，高剂量组明显优于低剂量组，差异显著(P＜0.05)。　　 结论：　　 (1)三种不同剂量的盐酸戊乙奎醚能显著降低糖尿病大鼠肺湿/干重比值、动脉血PaCO2值，显著提高糖尿病大鼠动脉血PaO2值及PH值，减轻糖尿病大鼠肺组织气-血屏障损伤和肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤，改善糖尿病大鼠肺损伤的气体交换功能，抑制糖尿病的肺部通透性增高。　　 (2).盐酸戊乙奎醚能抑制糖尿病肺组织P38MAPK、NF-κ B、TGF-β1、TLR4的活化和表达，通过下调TLR4mRNA表达水平，减少TNF-a和IL-6致炎因子的释放，来阻止炎症介质和细胞因子的过度产生，从而抑制糖尿病肺损伤和炎症严重程度，减少肺组织细胞外基质的沉积，起到对肺损伤的保护作用。　　 (3).盐酸戊乙奎醚能提高抗氧化应激能力，提示盐酸戊乙奎醚改善糖尿病肺部炎症反应和换气功能，其可能机制为盐酸戊乙奎醚抑制过氧化损伤，提高抗氧化应激能力，减轻了肺组织细胞损伤，从而缓解微血管屏障损伤和通透性增高。