目的考察替格瑞洛在大鼠肝微粒体的酶动力学及其与CYP3A的底物药物辛伐他汀、洛伐他汀及阿托伐他汀的相互作用,以期为临床上替格瑞洛的合理使用提供科学依据。方法将替格瑞洛与大鼠肝微粒体进行体外共孵育,孵育一定时间后用含有内标(地西泮,10 ng·mL^-1)的甲醇终止反应,并沉淀蛋白,15000 rpm离心10 min后取上清液进行分析,采用LC-MS/MS法测定微粒体酶孵育体系中活性代谢产物AR-C124910XX的浓度,使用Prism5计算主要的酶促动力学参数K_m,V_max与CL_int。在得到K_m后,反应体系中底物替格瑞洛的浓度选择为1/3K_m³K_m范围内的三个浓度,辛伐他汀、洛伐他汀及阿托伐他汀的浓度范围为1-100μM,通过体外大鼠肝微粒体代谢试验研究其与替格瑞洛代谢性相互作用。使用SigmaPlot 12.3酶动力学模块,根据Dixon公式计算辛伐他汀对替格瑞洛代谢的可逆性抑制常数K_i,并根据标准差值选择最符合的模型。结果替格瑞洛在大鼠肝微粒体的代谢符合底物抑制的酶动力学,其转化生成AR-C124910XX的K_m值为24.83μM,V_max为159.6 pmol·min^-1mg^-1protein。表观清除率Cl_int为6.42 nL·min^-1·mg^-1protein;辛伐他汀显著抑制替格瑞洛活性代谢产物的生成,其抑制符合竞争性可逆抑制,抑制常数Ki分别为5.8μM。洛伐他汀及阿托伐他汀对替格瑞洛呈现出中等强度的抑制作用,其抑制常数分别为11.4μM和10.3μM。结论1.替格瑞洛在大鼠肝微粒体的代谢符合底物抑制的酶动力学。2.辛伐他汀对替格瑞洛有显著程度的代谢性抑制作用,洛伐他汀和阿托伐他汀对替格瑞洛有中等程度的抑制作用。临床上替格瑞洛与他汀类药物合用时尤其需要考虑其与辛伐他汀的相互作用。