(一)极度右心室肥厚型与极度左心室肥厚型心肌病的发生率、临床特点与预后比较一、研究背景肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一种常染色体显性遗传的心肌疾病,编码心肌肌小节蛋白基因突变是肥厚型心肌病的主要遗传学病因。其病理学特征主要为非对称性的室间隔肥厚,组织学表现为心肌细胞肥大、排列紊乱、心肌间质纤维化。其中,右心室的轻度肥厚在肥厚型心肌病中较为常见,而显著的右心室肥厚甚至发生右心室流出道梗阻的情况却十分罕见,其主要特征为右心室游离壁或前壁的重度肥厚,可伴有右心室流出道梗阻甚至右心室心尖部闭塞,而临床工作中常忽略右心室的形态和功能异常。临床研究发现,发生右心室肥厚的肥厚型心肌病患者有发生右心衰和右心室室壁瘤的危险,且更易发生严重心律失常(如心房颤动、室性心动过速、心源性猝死),是临床上必须重视和及时治疗的一种疾病类型。而受限于其罕见和低发病率,文献中只有散在的病例报告,临床上对显著右心室肥厚型心肌病的发病率和临床预后也知之甚少。另一方面,作为另一种较特别的亚型,极度左心室肥厚被认为是肥厚型心肌病发生心源性猝死的危险因素之一,而其在我国的流行病学及临床特点尚属未知。二、研究目的本研究旨在研究比较极度右心室和极度左心室肥厚型心肌病患者的形态学特点和病理学改变,并对这两类肥厚型心肌病的流行病学特点、临床特点、治疗及预后情况等进行回顾性分析及随访,分别明确其在中国人中的发病率、心血管死亡率、心血管事件发生率。三、研究方法本研究搜集了 1996-2014年阜外心血管病医院诊治的2413名肥厚型心肌病患者,分别按照入选和排除标准纳入31例极度右心室肥厚型心肌病患者和194例左心室极度肥厚型心肌病患者,并对其进行回顾性分析及随访,探索极度右心室肥厚型心肌病和极度左心室肥厚型心肌病两组患者的发病率、临床表现、心血管相关死亡率及心血管事件发生率的特点。四、研究结果1.极度右心室肥厚型心肌病和左心室极度肥厚型心肌病的发生率分别约为1.4%和8.0%。与极度左心室肥厚患者相比,表现为极度右心室肥厚的患者更加年轻,女性所占的比例更大(P<0.01)。2.极度右心室肥厚型心肌病患者10年内心血管死亡和心血管事件的发生率更高(P<0.05)。多因素回归分析显示,极度右心室肥厚、基线时左心室舒张末期内径≥50mm,基线诊断年龄≤ 18岁是肥厚型心肌病患者发生心血管死亡的3个独立危险因素。而极度右心室肥厚和先兆晕厥分别是患者发生心血管事件的2个独立预测因子。3.极度右心室肥厚型心肌病患者的病理切片显示心肌细胞肥大、排列紊乱和纤维化。五、研究结论与极度左心室肥厚型心肌病相比,极度右心室肥厚型心肌病在肥厚型心肌病中非常罕见,其临床症状明显,预后更为不良,患者容易在在早期发生心血管死亡和心血管事件。我们的研究结果强调了在肥厚型心肌病的常规检查中评估右心室的重要性,及时发现极度右心室肥厚这种形态特点对于早期及适当地调整患者的治疗策略非常重要。(二)极度右心室肥厚型心肌病全基因组测序和长期预后特点研究一、研究背景肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是原发于心肌的主要疾病,其特征表现为患者具有显著的遗传学、形态学和临床特点的异质性。左心室不同部位的肥厚是肥厚型心肌病最突出的特征。极度右心室肥厚是相对罕见的肥厚型心肌病亚型,其中心肌肥厚主要影响了右心室,而左心室仅轻度受累,在临床实践中常常被忽略。因此,极度右心室肥厚型心肌病患者的解剖学、遗传学、临床特点和预后特征等相关内容在文献中几乎没有被报道。心尖肥厚型心肌病(Apical hypertrophic cardiomyopathy,ApHCM)亦是一种相对少见的亚型,且许多临床研究的预后结论常常不一致。全基因组测序(Wholegenome sequencing,WGS)技术是目前最先进的测序技术已用于研究肥厚型心肌病分子遗传学基础,可为探究其遗传学异质性提供新的重要信息。二、研究目的本研究的目的是对极度右心室肥厚型心肌病患者的临床特征,遗传学背景和预后特点进行研究,并与心尖肥厚型心肌病患者进行比较,探索可能影响极度右心室肥厚型心肌病患者疾病进展和预后的因素。另一方面,拟通过本研究寻找极度右心室肥厚型心肌病患者的基因突变特点,探索此类患者的基因型和表型关系,并为尽早建立初步的基因诊断方法做准备。同时尝试对患者进行基因层面的危险分层,预估其临床预后。三、研究方法本研究回顾性地筛查了 2005-2015年阜外心血管病医院及其他7个心血管病中心共2650名肥厚型心肌病患者。极度右心室肥厚型心肌病定义为肥厚型心肌病患者舒张期末右心室最大厚度≥10 mm。对获得血液标本的11例极度右心室肥厚型心肌病患者进行全基因组测序。多因素Cox风险回归模型用于识别极度右心室肥厚型心肌病患者发生心血管死亡和事件的独立危险因素。选择心尖肥厚型心肌病患者(左心室心尖不对称肥厚,心尖最大心肌厚度≥15mm且心尖最大厚度与后壁厚度比值≥1.5)作为对照组。研究共纳入共34例极度右心室肥厚型心肌病患者和273例心尖肥厚型心肌病患者。四、研究结果1.与心尖肥厚型心肌病患者相比,极度右心室肥厚型心肌病的患者更加年轻,女性所占的比例更大,并且有更高的心血管死亡和事件的发生率。2.多因素Cox风险回归模型发现基线时纽约心脏协会心功能分级≥Ⅲ级(风险比HR = 8.7,95%置信区间:1.43-52.87,P=0.019)和诊断肥厚型心肌病时的年龄≤18岁(HR = 5.5,95%置信区间:1.24-28.36,P=0.026)是极度右心室肥厚患者发生心血管死亡的两个独立危险因素。诊断年龄≤18岁也会使患者发生心血管事件的风险增加4倍(95%置信区间:1.43-12.93,P= 0.009)。3.在接受了全基因组测序的11例极度右心室肥厚型心肌病患者中,10例患者(90.9%)被检出携带至少一个肌小节基因突变。MYH7和TTN两个肌小节基因的突变最为常见。在9例(82%)患者中观察到两个及两个以上肥厚型心肌病相关基因突变。在8例(73%)患者中发现与扩张型心肌病、致心律失常性右室心肌病或离子通道疾病相关基因的突变。五、研究结论与心尖肥厚型心肌病相比,极度右心室肥厚患者的预后更加不良,患者具有更高的心血管死亡率和事件率。全基因组测序有助于明确极度右心室肥厚型心肌病的诊断。多基因突变是极度右室肥厚型心肌病患者常见的基因突变特点。多基因突变及多种心肌病、离子通道疾病的基因突变可能与肥厚型心肌病显著的异质性有关。一、研究背景肥厚型心肌病(Hypertrophic Cardiomyopathy,HCM)是由编码心肌肌小节蛋白的基因突变所导致的最常见的遗传性心脏病,表现为原发性的心肌肥厚。遗传早现现象(genetic anticipation)是常染色体显性遗传病常见的特点,表现为发病年龄提前和/或疾病严重程度增加。遗传早现现象在肥厚型心肌病中几乎未见报道,其分子遗传学基础在肥厚型心肌病中也未被明确提出。此外,肥厚型心肌病也是青少年及运动员发生心源性猝死的首要原因,发生心源性猝死的机制常为突发的恶性心律失常。有文献报道肥厚型心肌病患者基因突变与早期发生明显的心肌肥厚和心源性猝死相关。二、研究目的本研究拟在一个出现遗传早现现象及特殊心源性猝死家族史的肥厚型心肌病家系中,明确其致病突变基因及相关基因突变,探讨基因突变模式与遗传早现现象或特殊心源性猝死形式的关系。三、研究方法对一个由5代74名家庭成员组成的肥厚型心肌病家系进行了临床调查和遗传特点的研究。肥厚型心肌病的发病年龄依据首次被诊断的医院记录确定。心源性猝死发生年龄的获取通过对其家庭成员的访问,并经两名以上家庭成员的一致确认。在此家系中,采集所有家系成员静脉血5ml,并提取DNA。选择三代直系父子配对的3例肥厚型心肌病患者(包含1例心源性猝死患者)、旁系1例肥厚型心肌病患者和1例未患肥厚型心肌病的家系成员作为对照进行全基因组测序。针对全基因组测序所发现的突变,通过Sanger测序在所有家系成员和216例正常人中进行验证。所有家系成员均签署了知情同意书。四、研究结果1.第二代、第三代和第四代肥厚型心肌病的平均发病年龄分别为62.5 ± 11.7岁,37.9 ± 6.8岁,和16.9 ± 5.0岁,各代的发病年龄具有统计学差异(P<0.001)。心源性猝死发生的年龄也出现逐代递减(P<0.05)。2.此肥厚型心肌病家系的发病特点是家系中第三代患者心源性猝死的发生年龄在30-40岁,发生时间大约在早晨8时;而到了第四代,所有5例发生了心源性猝死的肥厚型心肌病患者均为16岁男性,并均发生于上午8时。3.全基因组测序发现第二、三、四代患者分别携带2、4、6个肥厚型心肌病相关基因突变。所有肥厚型心肌病患者除携带已知MYH7-A719H突变外,还携带新的MYOZ2-L169G肌小节基因突变。这两个基因突变均经过Sanger测序在家系所有肥厚型心肌病患者中得到验证。除了肌小节基因突变以外,另外4个与致扩张型心肌病和离子通道病相关的基因突变在发生了心源性猝死的16岁患者身上被检出。基因突变的数量逐代增加,在年轻一代中我们发现了更多数量的基因突变。4.在所有肥厚型心肌病表型阳性者检测到了一个位于MYH7和NGDN之间,大小为400bp的结构变异,但肥厚型心肌病表型阴性的对照上却未发现此结构变异。五、研究结论1.肥厚型心肌病可出现遗传早现现象,表现为发病年龄的逐代提前和心源性猝死的早发。2.多基因突变可能与肥厚型心肌病患者的遗传早现有关,并可能影响其预后。