背景药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)近年来越来越受到人们的关注。据国外报道,DILI的发病率1/100000~20/100000之间。我国报道的DILI发病率在23.8/100000,略高于国外报道的调查结果。DILI可以表现为多种临床特征,包括肝细胞损伤型,胆汁淤积型,血管损伤型等,在一部分DILI患者中,药物性损伤造成严重的肝细胞坏死,导致肝功能衰竭,病情危重,有报道称DILI患者6月病死率为8%。然而,DILI的具体发病机制尚未明确,导致临床无法有效预测DILI的发生以及对DILI重症化进行早期预警。因此,如何能够早期判断DILI患者并且评估其病情发生及预后对临床工作具有重要的指导意义。肝脏作为最大的代谢器官,其功能的损伤会导致机体代谢水平的广泛变化,运用代谢组学能更好探究DILI发生发展机制,筛选具有诊断价值和预后价值的生物标志物,对DILI的疾病诊断、预后评估具有重要意义。目的1描述DILI患者的临床特征,疾病过程及转归,了解该疾病的临床特点,寻找DILI不良预后的危险因素。2探究DILI患者血清代谢及细胞因子变化,筛选用于提示DILI疾病重症化的生物标志物和相关通路。3运用靶向代谢组学检测DILI患者血清中胆汁酸变化,筛选提示DILI疾病重症化的胆汁酸。方法1回顾性收集我院2015年1月1日至2019年3月31日期间收住入院的诊断为DILI的患者,收集其临床资料,致肝损的可疑药物种类可具体服用情况,生化指标及住院期间的变化,以及患者入院后3个月生存状况及6个月肝功能是否恢复正常。根据国际DILI指南,将不同疾病程度将患者分为轻、中、重三组,比较不同组之间的差异。分析不同组患者住院期间生化指标变化情况。分析患者3个月死亡或接受肝移植,及6个月慢性化的危险因素。2采用液相色谱质谱联用技术(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry,LCMS)和气相色谱质谱联用(Gas Chromatography-Mass Spectrometry,GC-MS)技术检测DILI患者及健康对照(Health Control,HC)血清中代谢物的变化,同时将DILI患者根据严重程度分级,将轻、中度组归为非严重组,重度归为严重组,筛选与DILI重症化相关的代谢标志物和代谢通路。运用酶联免疫法检测血清细胞因子和凋亡代谢水平,判断不同疾病严重程度组的差异。3采用靶向代谢组学方法检测DILI患者组及HC组血清各胆汁酸的绝对定量浓度及胆汁酸与各生化指标之间的相关关系,根据际DILI指南将不同疾病严重程度分为轻、中、重三组,分析不同疾病严重程度之间胆汁酸的浓度差异。筛选与DILI重症化相关的胆汁酸,并评价其预测效能。结果1回顾性分析共纳入655例DILI患者进行致肝损可疑药物分析,结果显示中草药是首要导致DILI的原因,其次为抗生素。总胆红素(total bilirubin,TB)、总胆汁酸(total bile acid,TBA)随DILI严重程度的加重而升高,白蛋白(albumin,ALB)随DILI严重程度的加重而降低,但碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyltransferase,GGT)、甘油三酯和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)的变化趋势并不与DILI严重程度一致。入院治疗后,患者谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)等指标下降较TB、TBA等胆汁淤积指标迅速。较高浓度的AST、TB和高INR是DILI患者3个月死亡或接受肝移植的独立危险因素,而低ALB、高TBA和高胆固醇是DILI慢性化的独立危险因素。2非靶向代谢组学研究共入组56例患者与34例健康对照,GC-MS与LC-MS鉴定并筛选了31种差异代谢物在不同疾病严重组中分布存在差异。这些代谢物主要富集在初级胆汁酸的生物合成,α-亚麻酸酸代谢和甘油磷脂代谢通路上。同时,PDGF-bb,IP-10,IL-1Rα,MIP-1β,and TNF-α等5种细胞因子在严重组中的浓度低于非严重组,而细胞凋亡水平要高于非严重组。3靶向代谢组学研究共入组DILI患者161例和31例健康对照。DILI患者血清中胆汁酸水平较健康对照组显著升高,且以TCDCA、GCDCA等初级胆汁酸升高为主。不同疾病严重程度的DILI患者血清中,各胆汁酸浓度具有不同的特征。TCDCA、GCDCA、TCA和GCA等4种初级胆汁酸之间呈正相关关系,但与CA和CDCA呈负相关。与健康对照组相比,GCDCA、TCDCA、Nor CA、TCA、GCA在DILI组中变化最为显著。GCDCA、TCDCA和Nor CA与DILI重症化密切相关,可作为DILI重症化的标志物。结论中草药是我院DILI患者中首要致肝损可疑药物。DILI患者体内存在严重的代谢紊乱和免疫紊乱,治疗后ALT、AST等指标较TB等恢复迅速,预后分析提示VLDL与患者慢性化相关。DILI患者体内存在代谢紊乱和免疫紊乱,胆汁酸代谢、亚麻酸代谢和甘油磷脂代谢与DILI重症化相关,我们从中筛选了GCDCA、TCDCA和NorCA三种胆汁酸可用于区分重症DILI患者。