【摘 要】
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目的探讨西格列汀对糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)的保护作用,以及该作用是否通过调节生存激酶活性以及介导心肌细胞凋亡方式实现。方法通过单次腹腔内注射链脲霉素(55??mg/kg)诱导糖尿病小鼠模型。模型成功后糖尿病小鼠服用西格列汀(10?mg/kg/d)和二甲双胍(200?mg/kg/d,阳性对照),连续6周。通过检测血清心脏生物标志物升高程度评估慢性高血糖
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目的探讨西格列汀对糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)的保护作用,以及该作用是否通过调节生存激酶活性以及介导心肌细胞凋亡方式实现。方法通过单次腹腔内注射链脲霉素(55??mg/kg)诱导糖尿病小鼠模型。模型成功后糖尿病小鼠服用西格列汀(10?mg/kg/d)和二甲双胍(200?mg/kg/d,阳性对照),连续6周。通过检测血清心脏生物标志物升高程度评估慢性高血糖导致的心肌损伤水平,HE染色观察心肌损害程度。心肌纤维化和肥厚程度采用检测Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白m RNA水平,同时用Masson染色和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)磷酸化程度进行验证。免疫组织化学方法检测心肌casapse-3、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X protein,BAX)、B细胞淋巴瘤-2蛋白(B cell lymphoma 2,Bcl-2)和Bcl-2相关促死因子(Bcl-2-associated death promoter,p-BAD)染色情况。分子生物学方法检测AMP活化蛋白激酶(5′-AMP-activated protein kinase,AMPK)、蛋白激酶B(Protein Kinase B Alpha,Akt)及凋亡激酶LKB-1、糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)和p38MAPK的表达及磷酸化程度情况。结果西格列汀和二甲双胍治疗组HW/BW比值低于糖尿病小鼠,GLP-1水平较糖尿病组小鼠有所升高(P<0.05)。与糖尿病小鼠相比,西格列汀和二甲双胍治疗降低了CK-MB水平和c Tn-Ⅰ水平(P<0.05),以及血清FFAs水平(P<0.01)。免疫化学显示:二甲双胍和西格列汀治疗后,caspase-3、BAX表达强度较糖尿病组明显降低,而Bcl-2和p-BAD表达升高。未经治疗的糖尿病小鼠p-Akt、p-AMPK、p-GSK-3β和LKB-1蛋白水平显著降低,p-p38αMAPK升高(P<0.001)。西格列汀和二甲双胍治疗后p-Akt、p-AMPK、LKB-1和p-GSK-3β蛋白含量明显提高,而p-pα38MAPK水平降低(P<0.001)。结论西格列汀在通过减少细胞凋亡来治疗DCM方面显示出有价值的治疗潜力。其分子机制可能与AMPK,Akt,GSK-3β和p38MAPK活动调节有关。
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