肝癌是世界范围内癌症所致死亡的第二大因素。肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要形式,由环境致癌物,肝炎病毒,酒精和肥胖等危险因素共同造成。尽管靶向治疗已取得巨大进步并显著提高肿瘤存活率,但是由于肿瘤细胞的不稳定性和异质性,目前疗法的长期预后仍然很差。因此,阐明肝细胞癌的发生机制将有利于预防性治疗方法的探索。许多证据表明,细胞代谢重编程是肿瘤发生的驱动力。在二十世纪二十年代,Otto Warburg发现肿瘤细胞倾向于通过糖酵解来利用葡萄糖而不是氧化磷酸化。肝脏糖酵解的异常会导致多种复杂的疾病,包括非酒精性脂肪肝（NAFLD）,肝纤维化和HCC。研究领域之前对于甲羟戊酸代谢的改变关注甚少,但近年来相关研究逐渐增多。甲羟戊酸途径是高度保守的代谢级联反应,将甲羟戊酸转化成甾醇类异戊二烯（如胆固醇和类固醇激素）和非留醇类异戊二烯[如法尼基焦磷酸（FPP）和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）,可作为蛋白质异戊二烯化的底物]。香叶基香叶基焦磷酸合成酶（GGPPS）是甲羟戊酸途径下游的分支酶,催化FPP合成GGPP。我们之前的工作显示GGPPS是骨骼肌和β细胞中胰岛素的重要调节剂。此外,我们还发现GGPPS的表达量能够预测肝硬化相关HCC患者的病理特征,并调控四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化进程。然而,GGPPS在HCC发生中的确切功能还不得而知。本研究中,我们使用饮食二乙基亚硝胺（DEN）和高脂（HFD）分别模拟DNA损伤和NAFLD相关的肝细胞癌变,并分析GGPPS在不同致癌模型中对于肝脏代谢的调控。我们的结果表明致癌物通过DNA损伤诱导转录本3（DDIT3）诱导GGPPS的表达。GGPPS的减少预示着HCC患者较短的术后存活期。此外,在致癌应激下,肝特异性Ggpps的缺失通过促进葡萄糖流向磷酸戊糖途径（PPP）加速肝细胞癌的发生。在食物中添加脱氢表雄酮（DHEA）,一种葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的抑制剂,能够抑制Ggpps敲除所诱导的肿瘤发生。进一步研究表明,GGPPS是通过直接与G6PD结合,从而降低其活性二聚体形式,发挥抑制酶活及PPP代谢的作用。综上所述,我们的研究结果显示GGPPS的减少通过影响与G6PD的相互作用,将葡萄糖转向PPP,进而加速HCC的发展,为GGPPS调控肿瘤代谢提供了一条新的非异戊二烯化的途径。临床数据表明,GGPPS表达降低预示着NAFLD的加重和NAFLD背景下HCC的复发。基于上述在DNA损伤导致的肿瘤发生中GGPPS对于代谢重编程的调控作用,我们利用高脂饮食和四氯化碳联合模拟建立NAFLD、纤维化、肝癌进程,以帮助我们直接探究GGPPPS在NAFLD发展中所扮演的角色。我们发现,长期HFD喂养降低小鼠肝脏中GGPPS的表达。细胞外流量分析表明,Ggpps敲除损害肝细胞的线粒体呼吸,而增加糖酵解。野生型（WT）和肝脏特异性Ggpps敲除（KO）小鼠原代肝细胞的蛋白组学分析进一步暴露了其线粒体功能障碍和代谢重编程。Ggpps的缺陷增加LKB1法尼基化,进而促进AMPK的活化和分解代谢。然而,考虑到线粒体功能障碍,Ggpps的缺失最终驱动肝细胞对于葡萄糖而非脂质的分解利用。在脂肪过载的情况下,这种对于糖酵解的偏好进一步触发了肝脏的炎症反应。尽管NAFLD患者可不经由纤维化发展为HCC,但是纤维化的伴发能使HCC的风险增加25倍。值得注意的是,Ggpps的缺失能够驱动NAFLD相关的纤维化。当我们用糖酵解的抑制剂——2-脱氧葡萄糖（2-DG）处理小鼠时,由Ggpps缺失引发的肝损伤,炎症和纤维化均能显著降低。综上,肝脏特异性Ggpps缺失通过损害线粒体功能和增强LKB1的法尼基化促进Warburg效应,共同加速NAFLD背景下的肝脏炎症和纤维化。我们的研究表明,GGPPS的降低通过提高葡萄糖利用促进HCC发展。在致癌物压力下,通过调控与G6PD的结合调节PPP,驱动HCC发生。在NAFLD条件下,线粒体功能受损和LKB1/AMPK的激活共同增加糖酵解和随之引发的炎症,加剧肝纤维化。因此,我们的研究拓宽了促癌代谢中有关甲羟戊酸途径的认知,并且推动了根据代谢特征进行个体化医疗的进程。