肾细胞癌是最常见的癌症之一,其中绝大部分都是透明细胞肾细胞癌,而且还存在向其他癌症发展的倾向。目前,针对缺氧诱导因子HIF-2α靶向治疗cc RCC是一种直接有效的方法。研究表明,HIF-2α和原癌基因c-Myc协同促进cc RCC肿瘤进展,HIF-2α以c-Myc依赖性方式促进c-Myc的表达。同时,c-Myc的过表达与大多数人类癌症的进展和耐药性有关。尽管HIF-2α和c-Myc是重要的药物靶标,但因为他们都是转录因子,历来都被认为是“undruggable”的靶标,这就给基于结构的药物设计工作带来了很大的困难。随着结构生物学的发展,两个靶标蛋白的稳定晶体结构均被解析出来,在这个基础上,我们使用虚拟筛选工具（主要包括分子对接和MM-GBSA技术）获得了一部分可以靶向结合这两个蛋白的化合物,并使用分子动力学模拟研究了它们与这些蛋白质系统的结合。我们首先通过标准且有效的虚拟筛选方案获得了一批可以结合HIF-2α蛋白的化合物,经过分子动力学模拟分析,最终选择了两个表现最好的化合物c1和c2,结果表明这两个化合物可以通过影响不同的部位,从而扰动整个蛋白结构,其中c2化合物存在使二聚体结构解离的可能。我们在筛选结果中发现了一个出现频率较高的分子骨架,并认为该骨架拥有继续SAR优化的潜力。在接下来的工作中,我们的目的是希望寻找一批能够同时结合HIF-2α和cMyc蛋白的化合物,在基于结构的筛选流程中,我们选择了一批TOP化合物,并预测了它们对这些化合物的结合亲和力。代表性化合物C93106,C43257和C41580均显示出良好的综合结合评分。我们的结果表明目标化合物都可以与蛋白质的活性位点形成关键相互作用,而对配体-蛋白复合物进行的30 ns分子动力学模拟结果则表明了稳定的结合构象。这项研究为开发更有效,更特异性的HIF-2α和cMyc双靶标抑制剂奠定了理论基础。最后,我们选择了最具潜力、且拥有同一分子骨架的两个化合物c1和c2进行合成。通过卤化反应和酰胺缩合反应,最终得到了目标产物,为生物活性测定以及后续的SAR分析奠定了物质基础。