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随着人们生活水平的提高、人口老龄化的加剧以及环境的不断恶化,我国血栓性疾病的发病率和死亡率呈现逐年升高的趋势。血栓的形成是血栓性疾病的发病原因,而抗血小板药物在预防和治疗血栓性疾病中扮演重要角色,故寻找更加安全有效的抗血小板药物具有重要意义。 目的:研究表明,ADP在血栓形成过程中起关键作用,临床广泛使用的抗血小板药物是噻吩并吡啶类药物,但其起效慢,不良反应多。为了克服这些缺点,新一代抗血小板药物替格瑞洛开发成功,它是第一个可逆的P2Y12受体抑制剂,具有起效快,生物利用度高的特点。基于替格瑞洛巨大的市场价值,其合成工艺研究具有重要的意义。本文旨在寻求一条适合进行工业化生产替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的工艺合成路线。 方法:本文选取替格瑞洛重要中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺作为研究对象,在讨论了多条合成路线及反应条件的基础上,基于工业化生产的考虑,选择了一条操作简单而且所用原料和试剂均廉价易得的合成路线即:以1,2-二氟苯为原料,与氯乙酰氯发生傅克酰基化反应生成?-氯代苯乙酮衍生物,然后依次经过不对称还原、环合环丙烷化、水解、氨化降解得到所需中间体。为了避开专利保护,我们还设计了一条新的合成路线,该路线以1,2-二氟苯为原料,与丁二酸酐发生傅克酰基化反应,然后依次经过酯化、不对称还原、环丙烷化、水解、氨化降解得到所需中间体。 结果:对文献路线进行优化,产率有所提高,对于新路线的工艺进行摸索和优化,达到较好的效果。 创新点:对替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成工艺进行优化,提高了产率,降低了成本。新路线避开了专利限制,为替格瑞洛中间体的合成开辟了一条新的路径。