第一部分 结直肠癌患者粪便色氨酸代谢变化及其与肠道菌群的关系背景:肠道菌群失调及粪便代谢异常参与结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）的发病,肠道菌群宏基因组功能富集提示CRC患者粪便色氨酸（Tryptophan,Trp）代谢通路异常。从外界摄入的Trp在粪便中可被细菌代谢成吲哚类物质,未被代谢的Trp可以被吸收进入人体,人体90～95%的Trp在限速酶的作用下经犬尿氨酸通路（kynurenine pathway,KP）代谢成犬尿氨酸（kynurenine,KYN）。基础研究己发现Trp经菌群代谢产生的吲哚类物质和经人体KP代谢的产物均参与与CRC发生,但目前没有关于CRC患者粪便中Trp的代谢情况及其与肠道菌群关系的临床研究。目的:研究CRC患者粪便中Trp代谢变化、肠道菌群改变,并探讨两者的相关性。方法:纳入33例结直肠腺瘤性息肉（adenoma,ADA）患者,46例CRC患者和38例健康对照者（healthy controls,HCs）,通过液相色谱-质谱联用技术定量检测各组受试者粪便中Trp及Trp代谢产物的含量,用16sRNA基因测序方法检测粪便菌群,分析各代谢物与差异菌属之间的关系。结果:与HC组相比ADA组和CRC组患者粪便中Trp经细菌代谢途径的产物各种吲哚类物质的总量与Trp含量的比值（indoles/Trp）显著降低,且在HC-ADA-CRC中呈递减趋势;而Trp经人体组织KP代谢通路的产物KYN及KYN/Trp 比值在CRC患者粪便中显著升高。CRC患者粪便菌群多样性和丰度与HC组比有显著差异,厚壁菌门/拟杆菌门比值显著降低。Ascharobacter属（放线菌门）、Parabacteroides属（拟杆菌门）以及厚壁菌门的几种菌属（XlVb梭菌、Fusicatenibacter、Anaerofilum和Anaerostipes）在CRC患者粪便中减少且与某些吲哚类物质含量呈正相关。结论:CRC患者粪便中存在Trp代谢异常和肠道菌群失调,Trp代谢异常可能与粪便中参与Trp-吲哚代谢的菌属的减少有关。第二部分 粪便色氨酸代谢与肠组织犬尿氨酸通路活性、肠屏障功能和机体炎症之间的关系背景:第一部分粪便indoles/Trp的降低和KYN、KYN/Trp的升高提示粪便细菌和人体组织两种途径Trp代谢的比例可能存在此消彼长的关系,但是粪便中菌群Trp代谢减少是否与组织KP代谢增加有关需要进一步研究。组织KP限速酶吲哚双加氧酶 1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1）可用来评估 KP 活性,己知 KP 可激活经典的Wnt/β-catenin通路促进CRC发病。此外,外源性的吲哚类物质可直接通过维持肠屏障功能和发挥抗炎作用减少CRC模型小鼠的肿瘤发生率和肿块数量,在临床研究中CRC患者粪便Trp代谢产物吲哚类物质的减少与肠屏障功能、机体炎症的关系尚不明确。目的:评估受试者粪便Trp代谢与组织Trp代谢（KP代谢）、肠屏障功能、机体炎症的关系,初步探索粪便Trp代谢在CRC发病中可能的作用。方法:纳入24例ADA患者,39例CRC患者和28例HCs,所有受试者留取血清及肠组织（肠黏膜组织、腺瘤组织和癌组织）标本。在mRNA水平检测肠组织IDO1及Wnt/β-catenin相关指标评估组织KP代谢情况。通过检测血清D-乳酸水平和组织紧密连接蛋白ZO-1、Occludin含量评估肠屏障功能,通过检测血清IL-6,IL-22评估受试者全身炎症情况。分析粪便中indoles/Trp与上述指标的关系。结果:与HCs相比CRC患者癌组织中IDO1mRNA、Wnt-5amRNA含量显著升高,β-catenin无显著差异;ADA和CRC患者病变组织中ZO-1和Occludin在mRNA和蛋白水平均显著降低,ADA和CRC患者血清IL-6显著升高;但是血清D-乳酸及IL-22含量仅在CRC组显著升高。受试者中粪便indoles/Trp比值与组织KP代谢限速酶IDO1 mRNA及Wnt-5a mRNA负相关。粪便中indoles/Trp比值与肠屏障功能指标ZO-1mRNA、ZO-1蛋白正相关,与血清D-乳酸负相关。结论:CRC患者中粪便Trp-吲哚代谢降低、肠组织KP代谢增高,且两者之间存此消彼长关系,这一代谢失衡与肠道屏障功能受损、炎症因子和Wnt/β-catenin通路相关蛋白表达上调有关,防御机制的降低和致癌作用的增强可能共同参与CRC的发病。