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背景和目的：特发性肺纤维化（IPF）是一种致死性且病因不明的肺部疾病。肺表面活性蛋白A（SP-A）是一种在II型肺泡上皮细胞中合成并分泌到细胞外的糖基化蛋白，其在维持肺的固有免疫系统功能及肺表面活性物质稳态中发挥较为重要的作用。通过对两个家族性的肺纤维化群体病人进行全基因组关联分析发现了肺表面活性蛋白A2的两个稀有突变（G231V和F198S)。这两个位点的突变都会引起SP-A2唾液酸化修饰缺失并且导致蛋白不能被分泌到细胞外。唾液酸化修饰发生在蛋白糖链的末端，其缺失会导致蛋白的不完全糖基化修饰进而影响蛋白的生物学功能，但SP-A蛋白的糖基化修饰对该蛋白功能的影响却很少有研究报道。本论文通过对不同类型突变引起的SP-A糖基化修饰缺陷研究对其生物学功能的影响以及可能的致病机理。 方法：我们利用野生型大鼠来源的SP-A通过点突变技术构建两种不同类型的突变载体：（1）糖基化修饰位点的直接突变（N21T、N207S和N21T/N207S）使得糖链不能加入到蛋白上；（2）与肺纤维化疾病直接相关的糖识别结构域（CRD）的突变（G231V和F198S）。我们把构建好的重组载体转染到中国仓鼠卵巢细胞系（CHO-K1）中表达，通过蛋白质印记技术、免疫荧光技术、α-胰凝乳蛋白酶的消化作用等比较细胞内合成及分泌到细胞外的野生型及不同突变型的鼠SP-A蛋白生化特性及功能的差异。 结果：CRD位点的两个突变蛋白（G231V和F198S）都会完全破坏SP-A蛋白的分泌功能，而糖基化位点的突变蛋白（N21T、 N207S和N21T/N207S）仍可以分泌到细胞外。两种类型的突变都会形成乙基苯基聚乙二醇（NP-40）不溶物而沉积在细胞内，但却只有主要聚集在内质网上的CRD突变蛋白形成的沉积才可以被化学分子伴侣物质4-苯丁酸钠（4PBA）所减少。另外，两种突变蛋白都会导致其稳定性的下降，并且CRD突变蛋白更易被α-胰凝乳蛋白酶降解。两种NP-40可溶性的突变蛋白都是通过蛋白酶体途径在细胞内降解，而NP-40不溶的突变蛋白还可以通过溶酶体途径降解。 结论：由不同突变引起的SP-A蛋白糖基化修饰缺陷会导致其分泌功能的缺失、蛋白在细胞内的异常聚集沉积、蛋白稳定性的下降以及降解途径的变化，而蛋白突变引起的这些功能的变化可能是导致家族性肺纤维化发生可能原因之一。