目的：　　胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，近年发病率和死亡率有所下降，但仍然严重威胁人类健康。虽然规范手术、化疗、放疗、基因治疗和生物治疗在胃癌治疗中广泛应用，但胃癌晚期的侵袭和转移仍是其生存率无法大幅提升的主要原因。因此，胃癌发生和转移的早期诊断是提高治愈率、患者生存时间和生存质量的保证。近年来分子遗传学研究证明，胃癌是异型性极强的恶性肿瘤，胃癌发生和发展是多阶段、多基因和多因素参与的复杂过程，这些基因主要包括癌基因、抑癌基因及DNA错配修复基因等。揭示胃癌发生和演进分子机制将有助于确定胃癌发生和转移早期诊断分子标志物筛选，也将对胃癌晚期靶向基因治疗具有巨大推动作用。　　1965年，Moore等首先在牛脑组织中发现S100钙结合蛋白，因其在中性饱和硫酸胺中可完全溶解而得名。S100家族包括聚集在人染色体1q21的25个成员，其编码蛋白C-末端EF手型（螺旋-环-螺旋钙结合区域）结合钙离子的亲和力是N-末端EF手型的100倍，中间被一个绞链区分隔，结合钙离子后S100蛋白以共价键结合形成同源和异源二聚体。钙离子调节S100蛋白与靶蛋白的相互作用，活化和调节靶蛋白功能以及参与靶蛋白亚细胞定位，在细胞周期演进、细胞分化和细胞外基质分泌等过程中发挥重要作用。此外，S100家族蛋白在肿瘤细胞和基质细胞相互作用中发挥重要作用，但是其分泌的分子机制尚不清楚。S100A2定位于人染色体1q21的250～300kb之间，全长8670kb，含有3个外显子和2个内含子，编码具有97个氨基酸的11kDa酸性蛋白。S100A4基因，编码有101个氨基酸的多肽，其分子量为11.5kDa。S100A2是一个假定的抑癌基因，直接参与蛋白质的磷酸化，细胞周期调控，生长，运动，分化，生存和趋化。然而，在某些类型的癌症中却发现S100A2的过表达。S100A4可能有促癌作用，参与上皮细胞间质转型、致癌性转化、肿瘤血管生成、细胞骨架的完整性和肿瘤转移。本研究探讨S100A2和S100A4在慢性胃炎，肠上皮化生，腺瘤样异型增生和胃癌的组织样本中的表达及与胃癌临床病理特征及预后的关系。　　材料和方法：　　收集中国医科大学附属盛京医院1995年1月到2005年1月胃组织标本，内镜活检组织中收集胃炎，胃粘膜肠上皮化生和腺瘤样异型增生标本，胃癌标本来源于胃手术切除组织。标本在10％的中性福尔马林中固定，石蜡包埋，切成4μm的石蜡切片。标本的部分组织存储在-80℃液氮中，用于RNA和蛋白质提取及测定。所有患者在手术前未接受化疗，放疗及辅助治疗。随访以门诊复查和电话随访方式进行。　　利用HE染色对所取胃组织标本进行病理组织学诊断;采用免疫组织化学方法检测标本S100A2，S100A4蛋白的表达;RT-PCR法检测S100A2和S100A4mRNA表达;Western Blot检测S100A2和S100A4蛋白的表达。　　统计分析采用X2检验或Fishers Exact Test比较计数资料的组间差异，Mann-Whitney Test检验比较计量资料组间差异，Kaplan-Meier生存曲线用于区分和比较累积生存率。Cox比例风险模型用于多因素分析。SPSS10.0软件(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)分析所有数据，P＜0.05为差异有统计学意义标准.　　结果：　　应用qRT-PCR方法分析不同胃组织标本的S100A2mRNA的表达水平，发现S100A2mRNA的表达水平按以下顺序递减:胃炎，肠上皮化生，腺瘤样异型增生，胃癌(P＜0.001)。S100A2mRNA的低表达常发生在肿瘤直径较大，浸润较深及较多淋巴结转移的胃癌组织中(P＜0.05)，与Western bolt分析S100A2蛋白的表达评定结果相似。免疫组化分析S100A2表达:S100A2在胃炎，肠上皮化生，不典型增生和胃癌的细胞质中表达情况，S100A2阳性表达率为胃炎100％(73/73)，肠上皮化生90.7％(78/86)，腺瘤样异型增生73％(46/63)，胃癌48.9％(173/348)。S100A2的表达水平在胃炎，肠上皮化生，腺瘤样异型增生，胃癌中有显著差异(P＜0.001)。在胃癌中，S100A2蛋白的表达缺失在青年患者中多于老年患者。S100A2蛋白的表达与肿瘤大小，侵润深度，淋巴管和静脉浸润，淋巴结转移，肿瘤TNM分期呈负相关（P＜0.05），和患者性别无相关性（P＜0.05）。S100A2蛋白表达与胃癌患者生存的关系。对348名胃癌患者随访1个月至10.1年（中位期65.1个月）。Kaplan-Meier分析累积生存率显示:弱或中度S100A2基因表达的患者累积生存率明显高于不表达S100A2的患者。多因素分析显示S100A2表达，浸润深度，淋巴管及静脉浸润，淋巴结转移，TNM分期是胃癌患者预后的独立因素。　　S100A4在胃炎，肠上皮化生，腺瘤样异型增生和胃癌标本的细胞质与细胞核中表达，S100A4蛋白的表达按以下顺序逐渐增加:胃炎(19.2％)，肠上皮化生(23.3％)，腺瘤样异型增生(34.9％)和胃癌(55.2％)，(P＜0.001)。S100A4表达水平与肿瘤大小，浸润深度，淋巴管浸润，淋巴结转移和肿瘤TNM分期有关(P＜0.05)，但与患者的年龄和性别无关（P＞0.05）。肠型癌显示出比弥漫型癌更高的S100A4的表达(P＜0.001)。S100A4mRNA的表达按以下顺序逐渐增加:胃炎＜肠上皮化生＜腺瘤样异型增生＜胃癌(P＜0.05)。在较大直径、较深浸润、淋巴结转移的胃癌和肠型癌中可发现S100A4基因的过表达(P＜0.05)。采用Kaplan-Meier单因素分析显示，弱或中度S100A4基因表达的患者与不表达的患者相比有较低的累积生存率(P＜0.001)。采用Cox风险模型多因素分析表明，浸润深度，淋巴管或静脉浸润，淋巴结转移，TNM分期和S100A4基因的表达是胃癌患者预后的独立因素(P＜0.05)。　　结论：　　1、在胃炎-肠上皮化生-腺瘤样异型增生-胃癌过程中S100A2mRNA和蛋白表达逐渐降低;S100A2表达与胃癌肿瘤大小、侵袭深度、淋巴管和静脉侵犯、淋巴结转移及TNM分期负相关;S100A2表达是独立的胃癌预后预测因素，是胃癌患者预后良好的指标之一。　　2、在胃炎-肠上皮化生-腺瘤样异型增生-胃癌过程中S100A4mRNA和蛋白表达逐渐增高;S100A4表达与胃癌肿瘤大小、侵袭深度、淋巴结转移和不良预后呈现正相关;S100A4过表达参与胃癌发生和演进过程，可以作为反映胃癌恶性程度的生物学指标。