激酶是一类磷酸转移酶,其作用是从高能供体(如ATP)转移磷酸基到特定底物,使底物磷酸化来实现催化功能,这在细胞的生长、繁殖过程中起着重要的作用。根据激酶作用的底物类型可以分为脂激酶、蛋白激酶等。研究发现,肿瘤的发生常伴随激酶的过度表达。随着伊马替尼作为第一个激酶抑制剂的上市,小分子激酶抑制剂已成为抗肿瘤研究的热点。本文中我们选择了PI3K和VEGFR-2两类激酶作为靶点进行研究。本论文主要包括两个方面的工作：1)酰腙类和4-吗啡啉嘧啶类PI3K抑制剂的设计、合成及生物活性研究；2)取代嘧啶类VEGFR-2抑制剂的设计、合成及生物活性研究：第一部分：酰腙类和4-吗啡啉嘧啶类PI3K抑制剂的设计、合成及生物活性研究。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是脂激酶家族成员,可通过磷脂酰肌醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞的生长、存活和增殖。PI3K途径是人体癌细胞最常发生突变的通路之一,可引起信号的放大,因此是理想的小分子抑制剂作用靶点,为癌症的治疗提供机会。首先,我们以日本安斯泰来制药公司报道的高活性PI3K抑制剂PIK-75为先导化合物,通过生物电子等排药物设计原理,设计和合成了48个新颖酰腙PI3K抑制剂,并探讨了这类化合物的构效关系。选择化合物2-32、2-34和2-41进行DNA-PK的抑制、细胞水平对亚型选择性和对Rh30/U87MG细胞的时效-量效关系等实验,药理实验证明,新颖酰腙衍生物部分化合物的活性与先导化合物PIK-75相当。其次,我们利用拼合药物设计原理,设计和合成了14个4-吗啡啉嘧啶类PI3K衍生物,所有化合物利用磺酰罗丹明B(SRB)蛋白染色法对人横纹肌肉瘤Rh30进行了抑制率实验,大部分化合物具有较好的抑制活性,化合物3-8的活性最强,其IC50达0.8μM。该结果表明：4-吗啡啉嘧啶是一类新型的PI3K抑制剂骨架,值得进一步结构修饰研究。第二部分：取代嘧啶类VEGFR-2抑制剂的设计、合成及生物活性研究。血管新生在肿瘤的生长和转移过程中起关键作用,内皮的增殖和新血管的形成促进实体瘤的增大。因此,阻断血管新生是治疗许多肿瘤的有效途径。血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2/KDR),是酪氨酸蛋白激酶受体家族的一员。VEGFR-2信号与肿瘤的血管生成相关。与传统的细胞毒性药物相比,以VEGF/VEGFR-2为靶标的抗肿瘤药物有很大的优势。在正常生理条件下,血管新生只在伤口愈合或月经周期等生理过程中发挥作用,所以抗血管生成药物可以减弱对人体毒性作用；同时血管内皮细胞与血液直接接触,可以使药物更加容易到达靶酶。一些可以作用于VEGFR-2的ATP竞争性小分子抑制剂,如Sunitinib、Sorafenib、Vandetanib、Pazopanib、Axitinib等5种药物己被美国FDA批准用于临床治疗癌症。我们在Pazopanib结构基础上,依据拼合药物设计原理,设计和合成了两类以嘧啶环为母核的新型骨架结构的高活性VEGFR-2抑制剂,分别为：29个嘧啶环上2,4位取代的二芳基脲类和18个嘧啶环上4,6位取代的吲哚类衍生物。分子水平生物活性研究显示这两个系列衍生物对VEGFR-2都具有较高的抑制活性：二芳基脲类衍生物IC50在纳摩尔水平,其中化合物4-39的ICso值达到0.3 nM；吲哚类衍生物IC50在纳摩尔水平,其中化合物4-61的IC50达到3.8 nM。此外,我们还进行了去甲斑蝥素衍生物的设计合成及抗肿瘤生物活性研究工作。去甲斑蝥素(NCTD)是我国传统中药斑螫素的衍生物,在去甲斑蝥素结构基础上,我们设计和合成了三个结构系列的共20个衍生物,并进行了细胞毒测试,最终得到对HL60有抑制活性的化合物5-14。