长非编码RNA ROR诱导人乳腺上皮细胞发生上皮—间质转换并促进乳腺癌进程研究

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在全球范围内,乳腺癌已经成为妇女中最常见的恶性疾病之一。在中国,乳腺癌发病率也呈现逐年快速上升的趋势。在这些病人中,造成死亡的主要原因不是原位肿瘤,而是远端转移。近年来,随着乳房影像早期诊断技术和综合性辅助治疗的发展,乳腺癌患者的死亡比例和癌转移的比例明显下降。乳腺癌转移机制的研究有助于对乳腺癌进行早期的分子检测,并且为人们对乳腺癌进行后期的辅助治疗提供科学的理论基础。上皮-细胞转换(EMT)过程是胚胎发生过程中的重要阶段。EMT进程中,细胞形态发生明显的极性变化,细胞与细胞之间、以及细胞与基质间连接受到影响,EMT进程往往使细胞获得更高的迁移和侵袭能力,越来越多研究表明,EMT进程在肿瘤的侵袭和转移进程中担任重要的角色,现在普遍认为,EMT是很多种类的癌症发生转移的主要机制之一。研究发现,Snail、Slug、Twist、ZEB1、ZEB2等多种转录因子在肿瘤转移中表达失调,可以诱导EMT发生,促进癌症的转移和侵袭;除了转录因子之外,肿瘤微环境、TGF-β、Wnt、Notch、Hedgehog等信号通路也参与EMT的调控。一种假说认为,癌症干细胞是引发癌症转移的必要因素,而EMT进程可以诱导癌症上皮细胞转变为癌症干细胞(CSCs),因此,人们也逐渐认为EMT进程是癌症转移的必要环节。非编码RNA(ncRNA)是一类不编码蛋白质的转录产物,依据ncRNA片段的长度可以将ncRNA分为: small ncRNA和长非编码RNA(lncRNA)。其中small ncRNA中的miRNAs在癌症进程中的作用也越来越引起人们的关注,已经发现了miR-200家族、let-7、miR-34、miR-205等多种调控EMT和癌症转移的miRNAs。越来越多的证据表明各种调节因子可以形成复杂的调控网络,共同参与癌症进程的调控。LncRNA是一类长度大于200nt,仅具有很低编码蛋白质潜力RNA片段。近年来,随着高通量测序技术的发展,已经发现了上万种lncRNAs,近年研究揭示lncRNAs在发育、分化、癌症发生等多种生物学进程中发挥作用。随着lncRNAs的功能和作用机制的研究深入,lncRNAs在肿瘤等疾病进程中的作用也受到了更多的重视,但是大部分的lncRNAs在癌症进程中的功能和作用机制依旧模糊。在本文中,我们研究发现,长非编码RNA ROR(linc-ROR)在乳腺癌临床样本和癌细胞中表达量上调,在人永生化上皮细胞MCF10A中外源过表达linc-ROR可以诱导细胞发生EMT现象;此外,linc-ROR可以增强乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力,并且使细胞产生干细胞的特性。相反的,在小鼠活体内试验发现,linc-ROR的沉默表达可以抑制乳腺癌肿瘤的生长和肺转移。机制方面,linc-ROR可以与miRNPs复合物结合,作为内源竞争性RNA(ceRNA),竞争性的结合miR-205。进而,Linc-ROR可以阻止miR-205的靶基因ZEB2等的降解。我们的研究发现linc-ROR是一个新的EMT诱导因子,linc-ROR通过调控miR-205,从而调控EMT,调控乳腺癌的转移进程。这一发现完善了EMT的调控网络,并且研究预示着linc-ROR可能作为恶性乳腺癌治疗的潜在靶标。
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