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帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二大类神经退行性疾病,仅次于阿尔兹海默症。中脑黑质多巴胺能神经元退行性死亡是其主要的病理特征。临床症状包括运动和非运动症状。运动症状主要有静止性震颤、肌强直和运动迟缓等行为学障碍,非运动症状主要有情绪低落、认知障碍、焦虑失眠等非运动症状。近年来,越来越多的研究发现,造成PD的主要原因是线粒体功能障碍、氧化应激、兴奋性毒性、细胞凋亡及免疫炎症等。目前对帕金森治疗有效的治疗方法和药物,仍需要大量的研究提供新的方向并发现其新的治疗靶点。过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator activated receptor,PPARs)是配体激活转录因子的核受体超家族,而过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)是目前研究最为广泛的亚型。PPAR-γ在脂肪细胞分化、脂质储存等方面起着重要的作用。但近年来研究发现,激活PPAR-γ在神经退行性疾病中起到神经保护作用。噻唑烷二酮类药物属于PPAR-γ的激动剂中的一种,该类药物可以选择性激活PPAR-γ。吡格列酮(Pioglitazone,Pio)就是此类药物,也可以选择性激活PPAR-γ,临床上用于治疗二型糖尿病。那么Pio在脂多糖(LPS)诱导的PD模型中是否也可以产生神经保护作用,又是从哪些方面起到神经保护作用,需要进一步研究。本研究以昆明小鼠为研究对象,双侧纹状体立体定位注射LPS诱导PD模型,采用灌胃的方式给药Pio进行干预,利用行为学检测、免疫荧光实验、ELISA和Western Blot等实验方法,探究Pio对脂多糖诱导的黑质损伤的保护作用。所得实验结果如下:1.通过检测并记录实验小鼠的血糖值和体重发现,Pio对本实验期内的小鼠的血糖值和体重均无影响。2.行为学检测了小鼠的活动和站立次数,以及游泳静止时间。结果显示,立体定位前各小组之间的行为学并无统计学差异(P>0.05)。立体定位注射LPS后行为学结果发现:与空白对照组(Control组)相比,实验对照组(LPS组)的小鼠活动和站立次数显著性降低,游泳静止时间显著性升高(P<0.05),而Pio处理后,改善了这些行为学障碍,但与LPS组相比无统计差异(P>0.05)。3.免疫荧光实验检测了黑质内TH、GFAP和Iba1的表达情况。结果表明:LPS处理之后,TH阳性神经元数目显著降低,Iba1的表达显著增加,GFAP的荧光强度显著增强(P<0.05)。但Pio干预之后,与LPS组相比三个不同剂量的Pio组的TH阳性神经元数目显著增加,Iba1的表达显著降低,GFAP的荧光强度显著减弱(P<0.05)。4.ELISA实验检测了黑质内的几种炎症因子的表达水平,包括白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)。结果发现LPS可以增加这三种炎症因子的表达,而Pio的使用又会降低其表达水平,其中只有IL-6与LPS组具有显著性差异,即LPS+10 mg/kg Pio组和LPS+20 mg/kg Pio组的表达水平显著低于LPS组(P<0.05)。5.Western Blot实验检测了黑质内TH、GFAP、PPAR-γ、NF-κB和Caspase 3这五种蛋白的表达水平。结果显示:立体定位注射LPS后,黑质内的TH蛋白水平表达显著性降低(P<0.05),Pio干预后有所增加,但与LPS组相比无显著差异(P>0.05);LPS组的GFAP蛋白水平的表达显著高于Control组,三个不同浓度Pio组的表达水平又显著低于LPS组;在LPS组中,黑质内的PPAR-γ表达水平显著性降低(P<0.05),不同浓度Pio处理后有所增加,除10 mg/kg组与Control组表达降低有显著差异外,20 mg/kg和40 mg/kg组与Control组相比无显著性差异(P>0.05),其表达介于Control组和LPS组之间;而黑质内的NF-κB和Caspase3的蛋白水平表达的变化趋势是一致的,LPS组的表达量显著高于Control组,三个不同浓度Pio组的这两种蛋白表达水平显著低于LPS组(P<0.05),但三个干预组之间没有统计差异。6.综合免疫荧光,ELISA和Western Blot结果发现在三个浓度的吡格列酮干预组中,20 mg/kg吡格列酮干预效果较好。通过对以上的结果分析,得到以下结论:1.Pio对该实验期内小鼠的血糖值和体重均无影响。2.Pio可以增加小鼠的活动和站立次数,减少小鼠的游泳静止时间,从而改善小鼠的行为学障碍。3.Pio激活PPAR-γ抑制NF-κB的表达,从而抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活、降低炎症因子的表达而降低免疫炎症的伤害作用,增加黑质内多巴胺能神经元的存活,并且可以通过降低Caspase 3的表达起到抗凋亡的作用。综上所述,Pio可以通过激活PPAR-γ,抑制NF-κB通路的作用降低炎症反应;并且Pio还可通过减少Caspase 3的表达的对抗凋亡,对LPS诱导的黑质损伤而起到神经保护的作用。