炔雌醇为口服强效雌激素,临床上除用于补充雌激素外,还用于前列腺癌的姑息治疗。目前国内市场上只有口服片剂和皮下植入剂。炔雌醇口服生物利用度低,有胃肠道副作用,日给药次数多。为提高病人用药的顺应性及减少副作用,本文进行了炔雌醇经皮给药制剂的研究。主要内容有以下四个方面:一、药物经皮吸收制剂开发的处方前研究工作;二、以各种丙烯酸树脂为压敏胶材料筛选贴剂处方,进行了贴剂的体外、体内及质量标准研究。三、醇质体和脂质体、传递体、囊泡前体等微粒给药系统作为经皮传递载体的研究。四、以Carbopol 934为凝胶基质,进行了炔雌醇醇性凝胶的研究。 在制剂开发的处方前研究工作中,首先建立了炔雌醇HPLC分析方法,测定了药物在水溶液、生理盐水、各系列浓度的乙醇、丙二醇、PEG400生理盐水等溶媒中溶解度。其次,考察了溶媒及促渗剂(乙醇、丙二醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮等)对药物体外的经皮渗透性能的影响。研究表明,炔雌醇脂溶性强,水溶性差,水中溶解度仅为55.2μg/ml,属于水不溶性药物。而不同浓度的乙醇、丙二醇都能不同程度的增加药物的溶解度。在体外经皮实验中,乙醇对炔雌醇的经皮渗透显示了良好的促进作用,并随着乙醇浓度的增加,促渗倍数先增大后减小,以30%的乙醇对药物的促渗作用最大。在所考察的促渗剂中,油酸和肉豆蔻酸异丙酯也对药物显示了较好的促渗作用,以油酸的效果较佳,而氮酮却对药物的经皮渗透显示了抑制作用。 在贴剂的研制工作中,选用了聚丙烯酸树脂为为压敏胶骨架材料,采用流涎工艺制备炔雌醇粘胶分散骨架型透皮贴剂。处方筛选结果表明,促渗剂A在贴剂中对药物显示了最佳的促渗作用,在Eudragit E100的基础上加入RS100作为混合压敏胶,得到的贴剂的物理性状较差。使用一种国产丙烯酸树脂为压敏胶,得到的贴剂虽然物理性状较好,但是透皮速率较低。最终得到的最佳贴剂物理性状佳,透皮速率达到了0.50±0.02μg/cm~2/h,20cm~2 24小时的累计透过量为240±7.0μg。通过家兔体内实验,该贴剂的生物利用度大大高于口服给药。根据估