【摘 要】
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小细胞肺癌(SCLC)作为具有高度增殖和侵袭性的顽固性癌症,治疗选择有限且易产生抗性并复发。BET蛋白是一类表观遗传因子,其抑制剂JQ1已在多种癌症中显示出有希望的抗肿瘤作用
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小细胞肺癌(SCLC)作为具有高度增殖和侵袭性的顽固性癌症,治疗选择有限且易产生抗性并复发。BET蛋白是一类表观遗传因子,其抑制剂JQ1已在多种癌症中显示出有希望的抗肿瘤作用。Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)RNA-seq数据集分析表明,小细胞肺癌细胞系中BET蛋白家族成员BRD4与Kelch样ECH相关蛋白(Keap1)显著正相关。JQ1处理会使SCLC细胞中Keap1受到抑制,上调核因子E2相关因子(Nrf2)的积累与核定位,进而促进了其下游靶基因的激活。JQ1和Nrf2抑制剂ATRA的联用在SCLC细胞系中显示出明显协同作用,其协同效果可以被ROS清除剂NAC抵消。Nrf2在多种肿瘤中影响葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的表达,同样基于SCLC细胞的CCLE RNA-seq数据集分析表明,BRD4与戊糖磷酸(PPP)途径关键酶G6PD表达呈显著负相关。JQ1处理SCLC细胞导致G6PD的表达上调和PPP途径的激活。G6PD抑制剂RRx-001和JQ1的联用导致SCLC细胞活力的协同抑制。本研究发现BRD4是SCLC中细胞氧化应激反应的信号调节剂。我们的发现为SCLC中BRD4的转录调控网络和戊糖磷酸途径的转录调控提供了新的见解。
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