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研究发现,Ras信号传导通路的过度激活与人类众多肿瘤的发生和发展过程密切相关。然而,针对该通路,研究者至今仍没有找到一个安全有效的治疗药物。作为细胞内吞的一种形式,大胞饮在Ras激活的肿瘤细胞摄取胞外蛋白营养过程中发挥着重要作用。利用这一独特内吞机制,本课题设计构建了能够靶向Ras激活的恶性脑胶质瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)的脂蛋白仿生纳米结构,其利用具有血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)跨越功能的ApoE3重组高密度脂蛋白载体(ApoE3-reconstituted high density lipoprotein nanocarrier,rHDL)作为纳米载体的外层成分,核心包裹载小干扰RNA(siRNA)的磷酸钙纳米粒(calcium phosphate,CaP),形成载siRNA的重组高密度脂蛋白磷酸钙纳米载体(siRNA loaded CaP-rHDL),以期高效靶向递送siRNA至Ras信号通路激活的GBM细胞。体内外实验结果证明,CaP-rHDL特异靶向恶性胶质瘤细胞并被其大量摄取,该作用由大胞饮途径介导,并依赖于Ras蛋白高表达。激活转录因子5(Activate transcription factor-5,ATF5)作为一种抗凋亡蛋白,在恶性胶质瘤中特异高表达并维持肿瘤细胞存活。本课题选取ATF5 siRNA作为模型药物评价载体系统递药效率。实验结果表明载药的重组高密度脂蛋白磷酸钙纳米制剂具有显著的RNA干扰效应(RNA interference,RNAi),促进脑胶质瘤细胞凋亡,给予较低的药物剂量时即显著延长原位荷胶质瘤小鼠的生存期,同时具有良好的生物安全性。综上,针对Ras信号传导通路激活的GBM的靶向治疗,本研究提出了一种新的精准药物设计理念。