血栓性疾病如中风、深静脉血栓和心肌梗死等，严重危害着人类的健康。使用抗凝血类药物抑制血栓的形成是预防和治疗血栓性疾病的一种有效策略。　　近年来，靶向凝血通路中特定蛋白激酶（凝血因子）的小分子抑制剂已经成为抗凝血药物的研究重点，其中Ⅹa因子抑制剂由于能有效地抑制各种凝血事件的发生并且不增加出血风险而成为抗凝血药物中的佼佼者，已经有利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班三个口服Ⅹa因子抑制剂上市;而Ⅶa因子抑制剂由于能从源头上抑制凝血事件的发生，理论上比其它抗凝血药物更有效而且更安全，因而将成为抗凝血药物的一个新的研究热点。　　本文在对Ⅹa因子抑制剂和Ⅶa因子抑制剂的构效关系进行分析总结的基础上，设计并合成了两个系列的Ⅹa因子抑制剂和一个系列的Ⅶa抑制剂，并对它们进行了抗凝血活性以及构效关系等方面的研究。所有目标化合物的结构均经1HNMR、13C NMR、HRMS和IR确证，均为新化合物。本论文的研究内容如下:　　1、设计并合成了29个具有异噁唑并[5,4-d]嘧啶-4(5H)-酮骨架的Ⅹa因子抑制剂。生物活性评估结果表明，4-乙酰氧基化合物ARY-07有很好的Ⅹa因子抑制作用(IC50=0.013μM)和体外抗凝血活性(2×PT=2.12μM)，并且对凝血酶和胰蛋白酶的抑制作用很弱(IC50＞20μM)。分子对接结果显示，ARY-07的嘧啶酮环与Tyr99氨基酸残基的苯环形成π-π共轭;其P1部分的4-乙酰氧基的羰基氧原子和S1口袋中的Ser214、Trp215残基形成多重氢键，增强与Ⅹa因子的结合力。这表明异噁唑并[5，4-d]嘧啶-4(5H)-酮是一个很好的Ⅹa因子抑制剂骨架并且4-羰基苯基是一个很好的与S1口袋结合的片段，对后续Ⅹa因子抑制剂的开发具有指导意义。　　2、设计并合成了19个具有3，4-二氨基苯甲酰骨架的Ⅹa因子抑制剂。体外抗凝血实验结果表明，大部分化合物具有显著地体外抗凝血作用，其中4个化合物的抗凝血活性超过了阳性对照药利伐沙班。激酶抑制、大鼠体内抗血栓及药代动力学研究结果表明，3，4-二甲氧基化合物XBA-02是一个高选择性的Ⅹa因子抑制剂，并且具有很好的体内抗血栓作用和很短的半衰期(t1/2=0.62 h)，说明该化合物有可能被开发为一种药效短且能被快速逆转的新型抗凝血药物。构效关系分析表明:母核上为5-甲酰胺基、P1部分为大体积的卤代苯基、P4部分为联芳结构的组合，能够增强化合物对Ⅹa因子的抑制作用;4-乙酰胺基化合物XBA-08良好的生物活性评价结果进一步证明了4-羰基苯基是一个很好的与S1口袋结合的片段。　　4、设计并合成了9个具有3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，5-二芳基吡啶-2(1H)-酮骨架的Ⅶa因子抑制剂。兔凝血酶原时间研究结果表明，大部分化合物表现出中等强度的体外抗凝血作用，其中以羟甲基和氨基化合物的作用最强(PT=17.07 s)，说明3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，5-二芳基吡啶-2(1H)-酮作为新型Ⅶa因子抑制剂骨架有被进一步研究的价值。　　5、提出了一种一步合成1，5-二芳基吡啶-2(1H)-酮的新方法。该方法以2-芳基vinamidinium盐和N-芳基氰乙酰胺为原料，能有效避免传统的铜催化方法存在的重金属污染、成本高、底物适用范围窄以及产率低的缺陷，适合于大规模生产使用。通过合成并确证反应中间体的结构对该方法的反应机理进行了研究。研究结果表明它是Knoevenagel反应的产物。基于该中间体的结构确定了反应机理，后者可用于指导对反应条件的优化。