研究目的脑是人体最重要也是最耗氧的器官,正常脑功能的维持需要消耗机体20%的供氧。无论是环境低氧暴露或是病理性组织缺氧都会最先影响到脑。而世居高原的藏族人不仅很好地适应了高原生活,还在自然选择过程中进化出包括脑低氧适应在内的一系列可以稳定遗传的低氧适应性表型。本论文拟通过结合多模态磁共振成像技术和单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）分析方法探索世居青藏高原藏族人脑结构和功能与高原环境适应性遗传变异的关系,以期揭示脑高原低氧适应的遗传学机制。材料与方法我们招募了 135名世居高原的藏族被试和65名与之匹配的平原汉族被试。根据已有的研究报道从3个高原强正向选择的基因EGLN1、EPAS1和PPARA中选择60个候选SNPs位点,对两组被试的血液样本进行基因分型,筛选出高海拔（High-altitude,HA）适应性等位基因和HA适应性单倍型。同时,我们采集了这135名藏族被试的脑部多模态磁共振成像（Magnetic resonance imaging,MRI）数据（包括T1结构像、弥散张量磁共振影像和静息态功能磁共振影像）,多项生理学指标（血液学、肺功能、心率、血压和血氧饱和度）以及神经心理学测试数据（修订韦氏记忆量表部分检测项目以及Rey-Osterrieth复杂图形测试）。我们采用基于单独遗传位点和多位点遗传评分的不同分析方法对藏族被试分别进行了高原选择性遗传变异与脑灰质形态、白质结构、大脑结构网络以及静息态功能网络拓扑属性的关联性分析。同时对生理指标、神经心理学测试结果和大尺度脑网络属性进行了全面的相关性分析。结果（1）脑皮层分析:基于HA适应性单倍型的分析结果显示,高原适应组的皮层表面积比非高原适应组在右侧额上回和左侧舌回显著增大。基于多位点遗传适应性评分的分析结果显示,被试携带的HA适应性等位基因越多,左侧岛叶和枕叶外侧区的皮层厚度越厚,右侧舌回和左扣带回峡部的皮层体积越大,左颞下回皮层表面积越大。同时,左侧岛叶的皮层厚度与部分心肺功能指标呈负相关。（2）脑白质分析:EPAS1基因位点rs6735530的CC纯合子组比T携带者组在双侧上纵束,左侧胼胝体辐射线额部,右侧脑桥、丘脑前辐射区以及额桥束的各向异性分数值（Fractional anisotropy,FA）显著增加。PPARA基因位点rs4253778的C等位基因携带者组比GG纯合子组在右侧上纵束,左侧胼胝体辐射线额部以及丘脑前辐射区有FA值的显著增加,同时在左侧下纵束和双侧下额枕束有MD值的显著性下降。基因评分的相关性分析结果显示,FA值与EGLN1遗传适应性评分显著正相关的白质纤维束主要位于双侧颞叶,右侧中央前回和角回,左侧中央后回、岛叶和额叶区。（3）大脑网络分析:基于独立SNP的分析显示,14组高原适应组的FN加权结构脑网络中心度特征值比非适应组在左侧眶前回有显著降低。同时,部分高原适应性组比非适应组表现出更低的红细胞水平和心率,更高的FEV1/FVC 比值和动脉血氧饱和度。多位点遗传适应性评分与大脑结构网络的局部连通性,额叶部分区域的节点中心度,右侧额顶叶模块与左侧枕叶模块之间的连接强度呈显著相关。基于网络的统计（Network-based statistic,NBS）分析结果显示,与多位点遗传适应性评分显著相关的子网络中有多个节点与右侧颞枕模块重合。上述结果具有明显的基因位点、网络类型或拓扑尺度依赖性。同时未发现高原适应性遗传变异与神经心理学或大脑功能网络拓扑属性存在显著关联。结论高海拔适应性遗传变异与藏族人的脑皮层形态、白质结构以及脑结构网络连接模式存在广泛的关联;这种关联具有遗传位点依赖性和脑区位置依赖性;主要的相关脑区位于额叶、岛叶以及视觉功能区;被试携带的高海拔适应性等位基因越多会表现出局部脑区皮层增厚、皮层表面积增大以及白质FA值增高等优化的脑部表型。这样的脑结构改变具有更强的低氧脑损伤保护性,代表着在高原极端环境下人脑的进化方向;高原藏族人的低氧脑适应与其独特的适应性生理表型密切相关。