目的:研究氯沙坦(Losartan,LO)对格列吡嗪(Glipizide,GL)在2型糖尿病大鼠体内药动学与药效学的影响,为临床安全用药提供参考。方法:1.2型糖尿病大鼠模型的制备大鼠适应性喂养1周后,随机分为2组,即空白对照组(Ctrl)和糖尿病模型对照组(T2DM)。空白对照组大鼠用普通饲料喂养,糖尿病模型对照组大鼠按照文献所述方法用高脂高糖饲料喂养以建立模型糖尿病模型,各种的比例为猪油:蔗糖:胆固醇:蛋黄粉:普通饲料=10:10:1:5:74。大鼠喂养4周,禁食12 h,腹腔注射1%的STZ溶液,腹腔注药后连续4周测量空腹血糖。观察记录实验过程中大鼠的精神状态、皮毛光泽、活动、饮食、饮水、排尿、体重和死亡数变化等指标;检测空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白含量(HbAlc)、口服葡萄糖耐量(OGTT)、血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)等指标。2.药动学实验血浆样本的采集:随机抽取8只为空白对照组,并将造模成功的分为格列吡嗪组和格列吡嗪联用氯沙坦组。各组均灌胃给药,空白对照组、格列吡嗪组给予格列吡嗪(5 mg/kg),格列吡嗪联用氯沙坦组给予格列吡嗪(5 mg/kg)和氯沙坦(5 mg/kg)。实验期间继续原喂养方式,空白对照组继续以正常饲料喂养,其余各组均继续以高糖高脂饲料喂养共连续给药4周28天。第4周末,分别于给药后1、2、3、4、5、6、8、10、12 h经颈动脉采血0.5 mL,离心取血浆约0.2 mL,于-20℃密封保存待测。建立HPLC-UV法测定血浆样本中的格列吡嗪浓度。DAS3.1.5软件用以计算药物浓度-时间曲线和药动学参数,SPSS13.0统计学软件用于对三组大鼠药动学参数进行统计学分析。3.药效学实验随机抽取8只大鼠为空白对照组,并将造模成功的大鼠分为糖尿病模型对照组,格列吡嗪组和格列吡嗪联用氯沙坦组,各组均灌胃给药,格列吡嗪组给予格列吡嗪(5 mg/kg),格列吡嗪联用氯沙坦组给予格列吡嗪(5 mg/kg)和氯沙坦(5mg/kg),空白对照组和糖尿病模型对照组腹腔注射等容量生理盐水。实验期间继续原喂养方式,空白对照组继续以正常饲料喂养,其余各组均继续以高糖高脂饲料喂养,连续给药4周28天。观察记录实验过程中大鼠的精神状态、皮毛光泽、活动、饮食、饮水、排尿、体重和死亡数等变化。并检测四组大鼠的FBG、HbAlc、OGTT、TG、TC、LDL、HDL等指标。结果:1.2型糖尿病大鼠模型的制备与Ctrl组健康大鼠相比,T2DM组大鼠呈现出典型的“三多一少”症状,即多饮、多食、多尿、体重明显减轻。判定T2DM组高血糖的直接指标如FBG、HbAlc明显升高,OGTT明显受损,判定T2DM组高血糖的间接血脂指标HDL明显降低,TC、TG、LDL明显升高(P<0.01)。2.药动学实验与健康大鼠比较,格列吡嗪在T2DM大鼠体内消除半衰期明显延长(P<0.05)。在T2DM大鼠中,与单用格列吡嗪比较,格列吡嗪联用氯沙坦组组格列吡嗪的达峰浓度(Cmax)、时量曲线下面积(AUC)明显增加(P<0.05),达峰时间(Tmax)明显减小(P<0.05)。3.药效学实验与糖尿病模型对照组大鼠“三多一少”的症状,(即多饮、多食、多尿、体重明显减轻)相比,格列吡嗪组大鼠上述情况明显改善;此外,格列吡嗪组大鼠的FBG、HbAlc、LDL、TC、TG明显降低,差异具有统计学意义(P<0.01);HDL明显升高,差异具有统计学意义(P<0.01);OGTT明显改善,差异具有统计学意义(P<0.01);与格列吡嗪组比,格列吡嗪联用氯沙坦组大鼠的FBG、HbAlc明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:1.与正常状态相比,在糖尿病病理状态下,格列吡嗪的药动学过程发生了明显改变。2.联合用药时,氯沙坦可显著提高格列吡嗪的血药浓度和生物利用度。3.格列吡嗪可以改善糖尿病大鼠的高糖状态,格列吡嗪联用氯沙坦组中氯沙坦可以增强格列吡嗪的降糖效果,其机制可能是氯沙坦影响了格列吡嗪的药动学过程,如缩短达峰时间、升高达峰浓度、增加时量曲线下面等。