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目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)活化在大鼠脑缺血再灌注损伤中介导micro RNA-124调控细胞焦亡的机制。方法将8周龄SPF级雄性大鼠随机分为假手术组、模型组(依据再灌注时间不同分为再灌注3h组、6h组、12h组、24h组、48h组)、溶剂对照组(DMSO)、吡格列酮干预组(依据吡格列酮剂量不同分为10mg/kg吡格列酮组、20mg/kg吡格列酮组、30mg/kg吡格列酮组)、吡格列酮+GW9662组、吡格列酮+micro RNA-124抑制剂组;Zea-Longa神经功能评分及2,3,5-三苯基氯化四氮唑(TTC)染色用于评估脑缺血再灌注损伤的严重程度;Western blot技术检测大鼠脑组织PPARγ、RXRα、细胞焦亡关键蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)及其活性形式Caspase-1p20,打孔蛋白Gasdermin D(GSDMD)及其活性形式NTGSDMD,炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-18(IL-18)的表达变化;q RT-PCR技术检测micro RNA-124的表达变化;荧光素酶报告基因技术分析PPARγ与micro RNA-124之间的调控关系;染色质免疫共沉淀技术(CHIP)验证PPARγ直接作用于micro RNA-124启动子区域。结果1在大鼠脑缺血再灌注模型中,与假手术组相比,模型组细胞焦亡关键蛋白GSDMD、NT-GSDMD于再灌注6h开始升高(P<0.05),IL-1β、IL-18分别于再灌注6h及12h升高(P<0.05),于再灌注24小时达高峰(P<0.001);Procaspase-1及其活性形式Caspase-1p20于再灌注12小时即达高峰(P<0.001)。2与模型组相比,配体吡格列酮激活PPARγ,PPARγ蛋白表达明显升高(P<0.05),micro RNA-124表达明显升高(P<0.05),而细胞焦亡关键蛋白Procaspase-1、Caspase-1p20、GSDMD、NT-GSDMD以及炎症因子IL-1β、IL-18的表达降低(P<0.05);神经功能评分降低(P<0.05),脑梗死面积减小(P<0.05),且随着吡格列酮剂量的增大,缺血脑组织的损伤程度逐渐减轻(P<0.05);在吡格列酮+GW9662组中,PPARγ活性被特异性抑制剂GW9662阻断导致PPARγ作用被逆转。3荧光素酶报告基因技术中,与野生型micro RNA-124质粒组的荧光素酶活性相比,突变型micro RNA-124质粒组的荧光素酶活性显著降低(P<0.01);染色质免疫共沉淀技术结果显示与阳性对照组相比,实验组有聚合酶链反应产物产生。4在吡格列酮+micro RNA-124抑制剂组中,micro RNA-124信号通路被阻断,与吡格列酮组相比,细胞焦亡关键蛋白Pro-caspase-1、Caspase-1p20、GSDMD、NT-GSDMD以及炎症因子IL-1β、IL-18的表达显著升高(P<0.001)。结论1细胞焦亡在大鼠脑缺血再灌注损伤中发挥重要作用。2 PPARγ活化可能通过介导micro RNA-124抑制细胞焦亡而发挥神经保护作用。图34幅;表18个;参177篇。