【摘 要】
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目的:急性间歇性卟啉病是由HMBS基因功能丧失导致的常染色体显性遗传病。在中国HMBS突变的报道越来越多,但缺乏流行病学数据和较系统的分析,本文旨在通过分析已报道的突变位点初步揭示中国HMBS基因突变的特点。同时对突变c.1078＿*46del进行致病性研究,为临床诊断提供进一步的证据支持,为3’端突变的解读提供新的思路。方法:计算机检索pubmed、中国知网、万方医学、维普数据库纳入自建库至20
【基金项目】
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山西省重点研发项目“遗传性内分泌代谢疾病新突变致病性研究及minigene技术的应用价值（编号:201903D321127）”
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目的:急性间歇性卟啉病是由HMBS基因功能丧失导致的常染色体显性遗传病。在中国HMBS突变的报道越来越多,但缺乏流行病学数据和较系统的分析,本文旨在通过分析已报道的突变位点初步揭示中国HMBS基因突变的特点。同时对突变c.1078＿*46del进行致病性研究,为临床诊断提供进一步的证据支持,为3’端突变的解读提供新的思路。方法:计算机检索pubmed、中国知网、万方医学、维普数据库纳入自建库至2021年9月中国所有报道的HMBS基因突变相关文献,获得中国HMBS基因突变位点,分析其突变类型和分布特点,同时利用生物信息软件（Mutation Taster、Polyphen-2、SIFT、PROVEAN）进行初步的致病性预测。采用ICC组内相关系数对四种预测软件行一致性检验。对本课题组既往报道的突变c.1078＿*46del进行验证:1)体内表达验证:采集患者和健康对照者的血液样本RNA,使用反转录PCR技术、琼脂糖凝胶电泳行m RNA异常转录本的验证及m RNA表达量的定性、定量分析。2)体外表达验证:构建突变型与野生型载体;进行细胞培养及转染;分别利用c DNA q PCR及Western blot比较突变型与野生型在m RNA水平及蛋白水平的表达量差异。结果:基因突变特点分析结果:共纳入30篇报道中国HMBS突变位点的文献,绝大部分均为案例报道。在纳入的128例AIP患者家系中发现了90个不同的基因突变位点,包括33个错义突变（36.8%）、19个小的缺失（21.1%）、21个剪接突变（23.3%）、10个无义突变（11.1%）、3个插入（3.3%）、2个重复（2.2%）、1个同义突变（1.1%）、1个大缺失（1.1%）。外显子突变主要集中在外显子11和外显子14。最常见的突变位点是p.R173W,在15个家系中被报道,其次是p.R225X,在10个家系中被报道。在地域分布上主要集中在中国台湾、北京和河北三个省市,在其他省市均为散发案例。中国香港、中国台湾的报道分别来自当地大型医院,大陆各省市几乎所有的报道均来源于三甲医院。生信软件预测结果:Mutation Taster对所有突变预测结果显示除p.H305N、c.1071del T、c.772-17A＞G、c.962G＞A和c.1078＿*46del突变预测效应为Polymorphism外,其余的均为Disease causing。使用Mutation Taster、Polyphen-2、SIFT、PROVEAN对所有错义突变预测结果显示c.988G＞C、p.H305N、p.D359N预测结果不完全一致。多软件对所有错义突变位点致病性的预测具有较好的一致性（ICC=0.564,95%CI=0.396～0.722）,但对外显子14的错义突变致病性预测的一致性较差（ICC=0.364,95%CI=-0.053～0.874）。突变c.1078＿*46del的致病性验证结果:对c.1078＿*46del体内验证实验表明,患者体内存在异常的转录本,在m RNA水平上,该突变使得HMBS表达量较健康对照下降;体外验证实验表明不论在m RNA水平还是蛋白质水平,该突变显著降低了基因的表达水平。结论:1.对我国HMBS基因突变分析表明我国错义突变所占的比重最大,其次是剪接突变。外显子突变主要集中在外显子11和14;2.我国最常见的突变是p.R173W,是国外已知的高频突变位点;3.生信软件对突变致病性预测具有局限性;4.突变c.1078＿*46del使HMBS表达量明显下降,为该患者发生AIP的主要原因之一。
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