背景：乳腺上皮细胞生长于主要由脂肪细胞构成的乳脂垫上，根据不同的细胞表面抗体可以将消化后的乳腺上皮细胞分为不同的类别，即基底细胞群和管腔细胞群。乳腺的发育过程严格受雌激素的调控。双酚A（BPA）作为一种环境雌激素在我们的生活中是无处不在的，动物研究表明，围产期及胎儿 BPA暴露会使乳腺导管末端芽数目增加，动情周期延长，孕激素受体基因表达上调，改变乳腺细胞增殖、凋亡和发育阶段，从而缩短乳腺癌的潜伏期，增加乳腺癌的发生率。BPA暴露引起这些异常的作用机理可能是改变雌激素依赖的或非雌激素依赖的信号通路。前期研究已经证实青春期 BPA暴露会增加小鼠子宫和卵巢的重量，导致乳腺导管非典型性增生比例增加，从而诱发癌前病变，且具有立即效应和滞后效应，但这些效应是如何产生的，即BPA作用的靶细胞及其机制尚不清楚。而且，前期实验虽然证明了立即效应与滞后效应的存在，却没有比较两者对于乳腺的影响是否有区别，且作用机制是否相同尚不清晰。因此，本研究进行进一步探索，以确定两者对于乳腺影响的区别和可能的作用机制。　　方法：选用FVB-GFP小鼠作为研究对象，将3周龄小鼠随机分为两组，即对照组（芝麻油）和BPA暴露组（400μg/kg/day的BPA工作液），进行为期4周的连续灌胃处理。研究青春期BPA暴露对小鼠乳腺干细胞的立即效应。灌胃结束后立即采集对照组和 BPA暴露组小鼠的胸腺部和腹股沟部乳腺组织，一部分乳腺组织进行导管形态和病理切片染色分析；剩余乳腺组织经消化液消化后制成乳腺上皮单细胞悬液，随后经流式细胞仪分选得到乳腺基底细胞和乳腺管腔细胞。将流式分选收集的管腔细胞取部分进行微球培养和3D传代，对比对照组和 BPA暴露组传代能力的差异；另一部分细胞则进行集落培养，分析对比集落形成能力的不同；剩余细胞计数后移植到去除乳腺上皮组织的同品系小鼠脂肪垫中，移植完成2个月后采集再生乳腺，分析对比再生乳腺导管情况。研究青春期 BPA暴露对小鼠乳腺干细胞的滞后效应。将灌胃完成小鼠在正常环境中饲养至8月龄，采集对照组和BPA暴露组小鼠胸部和腹股沟部乳腺组织，一部分乳腺组织进行导管形态和病理切片染色分析；剩余乳腺组织则经消化液消化制成乳腺上皮细胞悬液，随后经流式细胞仪分选得到乳腺基底细胞和乳腺管腔细胞。将流式分选收集的细胞计数后移植到去除乳腺上皮组织的小鼠脂肪垫中，移植完成2个月后采集再生乳腺，分析对比再生乳腺导管情况。基于上述研究结果，采用前期研究所得原代以及再生乳腺进行免疫组织化学染色，观察蛋白表达情况，以此来研究 BPA潜在的作用机制。　　结果：3周龄FVB-GFP小鼠经连续BPA暴露4周后，BPA暴露组与对照组相比乳腺导管末端芽数目有增加趋势，且病理性切片显示增生比例也有增加趋势。经流式分选后，上皮细胞总数显著性增多，基底细胞所占比例无明显差异，但管腔细胞所占比例却显著性降低。3D培养实验表明，BPA暴露改变了3D的大小以及形态。所以管腔细胞可能是青春期BPA暴露立即效应的靶细胞。研究结果显示，3周龄FVB-GFP小鼠经连续BPA暴露4周后滞后至8月龄，BPA暴露对乳腺形态、上皮细胞数量以及乳腺再生能力都没有明显差异。所以，青春期 BPA暴露对乳腺的滞后效应可能随着时间增加而逐渐减弱。研究结果显示，青春期 BPA暴露能够引起原代乳腺炎症反应以及激素相关信号通路改变，同时引起再生乳腺激素相关信号通路的改变。滞后效应可能是通过引起炎症反应和激素类信号通路改变共同作用的，且这种改变可能与基质细胞相互作用而实现的。　　结论：管腔细胞极有可能是青春期BPA暴露立即效应的靶细胞；青春期BPA暴露的滞后效应随着时间增加逐渐减弱；青春期 BPA暴露的立即效应与滞后效应可能是通过引起炎症反应和激素类信号通路改变共同作用的。我们的结果为进一步探索BPA的致癌作用及其作用机制提供了依据和新的启示。