目的:嗜铬细胞瘤(Pheochromocytoma,PHEO)仅在转移病灶出现后才能确诊为恶性嗜铬细胞瘤(Malignant pheochromocytoma,MP)。而彼时,患者几乎无法从传统治疗手段中获益,致使疾病预后极差。既往研究表明抗凋亡蛋白bcl-2在MP中显著高表达,与PHEO恶性生物学行为密切相关。因此,本研究通过体内外实验试图明确靶向bcl-2蛋白的小分子抑制剂ApoG2在PHEO中的治疗价值,并探究其作用机制。方法:应用CCK8实验、划痕实验和Transwell实验分别检测AopG2对嗜铬细胞瘤细胞系PC12细胞的增殖、迁移和侵袭功能的影响,流式细胞技术明确是否发生细胞凋亡和细胞周期阻滞,细胞免疫荧光实验观测细胞内蛋白分子的表达分布及水平,然后用Western blot实验深入探讨ApoG2引发细胞功能改变的分子机制,最后通过构建裸鼠皮下移植瘤及转移瘤模型评估ApoG2在动物水平的抗肿瘤效果。结果:第一部分研究中,我们证实ApoG2通过诱导PC12细胞凋亡发挥抗肿瘤效果,延缓移植瘤生长;其分子机制可能是ApoG2拮抗抗凋亡蛋白bcl-2而间接释放促凋亡蛋白bax,进而破坏线粒体的功能、损伤线粒体膜的通透性,影响胞内氧化应激平衡,造成活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)堆积,最终裂解活化caspase家族蛋白,诱发不可逆性凋亡发生。第二部分研究中,我们首次证实ApoG2可诱导GSK-3/AKT复合物形成,并依赖于此复合物的作用,下调PI3K/AKT信号通路的活性,进而促使E-cadherin和β-catenin从细胞浆转运至细胞膜上并形成复合物,发挥其正常的细胞粘附功能,从而逆转肿瘤细胞的上皮间质化(Epithelial to mesenchymal transition,EMT)作用,抑制细胞迁移、侵袭。然而,在裸鼠转移瘤模型中,ApoG2促进而不是阻止肿瘤转移灶的形成。结论:结合两部分研究结果,我们证实在肿瘤早期,ApoG2可抑制裸鼠移植瘤生长,并具有延缓肿瘤转移的潜在能力;而存在循环肿瘤细胞时,ApoG2可能促进肿瘤转移。因此,应用具有抗EMT作用的药物时,建议行循环肿瘤细胞检测。此外,我们研究证实了GSK-3蛋白不仅是PI3K/AKT信号通路下游靶点,而且可作为上游调控因子调节PI3K/AKT信号通路活性。