先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一组常染色体隐性遗传病。由于肾上腺皮质激素合成酶的缺陷，皮质醇的合成部分或完全受阻，反馈抑制减弱，使促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)分泌增加，从而使肾上腺皮质增生。不同的酶缺陷引起不同的类固醇激素水平改变，临床上以21-羟化酶缺乏(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)最常见，占所有CAH病人的90％～95％。21-OHD分为经典型(classical)及非经典型(non classical，NC)(迟发型或轻型)两种，前者又分单纯男性化型(simple virilizing，SV)和失盐型(salt—wasting，SW)。传统的治疗方法以糖皮质激素替代体内不足的皮质醇水平，同时抑制CRH和ACTH的过度分泌，降低血循环中的肾上腺源性雄激素浓度，失盐型和单纯男性化型肾素增高者加用盐皮质激素替代。CAH患者治疗的主要目标是保证青春前期及青春期的正常生长，以达到或接近其遗传潜力所决定的身高。但由于自身疾病以及治疗的影响，使得成人身高较正常人群及自身遗传靶身高低下。生长中的CAH患儿如果要达到全部的生长潜力，根据传统治疗糖皮质激素的剂量既要能够抑制肾上腺源性雄激素的过度分泌，同时需避免过量造成骨成熟和身高增长的减慢。CAH治疗变得复杂并且困难，因此评价治疗是否适当(度)一直是临床医生最关注的问题之一。 关于CAH(21OHD)治疗监测指标的选择，一直以来意见不统一。纵向生长(身高增长)和骨龄(bone age，BA)进展被认为是用于评价治疗的最重要的临床参数。但由于它们对治疗调整所需的反应期较长，多年来一直有不少研究探讨能较快、有效地反映疗效的生化指标。近几年，随着检验诊断学的快速发展，该病类固醇合成途径中多种升高的肾上腺皮质激素(前体、中间产物)的商品化测定药盒的提供，一方面为临床医生提供了更全面、更方便快捷的临床诊断手段，另一方面也使临床医生难以选择，同时也因抽血量大、医疗费用增加而增加患儿的痛苦和家长的经济负担。因此，本课题的研究目的是，在21-OHD众多异常升高的血生化指标中，筛查出较有治疗监测意义的生化指标，以指导临床药物的调整，达到更优化的治疗，尽可能保留患儿的生长潜力、减低成人身高受损程度。 对象和方法： 1、研究对象 选取在2006年3月至2009年3月间，中山大学附属第一医院儿科生长发育中心，临床诊断为“经典型先天性肾上腺皮质增生症、21-羟化酶缺乏(失盐型或单纯男性化型)”，年龄≥1岁，未合并中枢性性早熟的青春前期患者。诊断后接受正规糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗。 2、方法 1)随诊 随诊间隔(0.55±0.23)年(范围0.3～1年)，随诊时间(1.47±0.7)年(范围0.5～3年)。随诊项目包括(1)身高、体重、性征发育，有无男性化表现或进展，有无Cushing症状或肾上腺危象发生；(2)留取外周血待测血清E2、T、P、DHEA—S、17-OHP、△4-A、E1、FT、IGF-1；(3)采血当日行左手腕正位X线照片，个别与抽血日间隔最长<1个月。 2)血样采集及检测 血样离心后分离血清置—70℃冰箱冻存统一检测。17-OHP、E1、FT、IGF-1使用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法检测。E2、T、P、DHEA—S、△4-A的检测采用化学发光免疫分析法。所有标本统一检测，检测结果小于最低检出浓度时按灵敏度计算。 3)骨龄评定 采用Greulich—Pyle(G—P)骨龄图谱和Tanner—Whitehouse(TW2)骨龄评分法，由专人评定。 4)研究分组 根据随诊过程中患儿的临床表现和骨龄(G—P图谱法)进展程度，即观察时间内骨龄增加值与年龄(chronological age，CA)增加值的比值(△BA/△CA)分为“控制较好”(“Good Control”，“GC”)或“控制欠佳”(“Poor Control”，“PC”)。“控制较好”“GC”的指标为：△BA/△CA(≤)1.25，没有新出现或进展的男性化体征，没有皮质醇增多的表现和肾上腺危象、失盐危象的发生。“控制欠佳”“PC”的指标为：△BA/△CA>1.25，或皮肤色素加深，有新出现或进展的男性化体征(痤疮、毛发增多、阴蒂或阴茎增大)。 5)统计学处理 应用SPSS13.0统计分析软件进行分析。非正态分布数据经对数转换后分析，数据以均数±标准差(-x±SD)表示。两因素相关分析采用直线相关分析(Pearson correlation analysis)和偏相关分析(Partial correlation analysis)。两组间比较采用两独立样本t检验。诊断效果的评价使用受试者工作特性曲线(Receiver operating characteristic curve，ROC curve)分析，定义诊断“Poor Control”的切割值。灵敏度(sensitivity)=“PC”组中检测的类固醇水平高于切割值的比例；特异度(specificity)=“GC”组中检测的类固醇低于切割值的比例。曲线下的面积越大，表示诊断价值越高。P<0.05有统计学意义。 1、共收集19例CAH(21-OHD)患者，男7例，女12例，失盐型9例(男7例，女2例)、单纯男性化型10例(男0，女10例)。随诊开始年龄3.67±1.54岁(范围1.32～7.5岁)。19例患者共留取血样70份，每个患者至少有2份(分治疗前后，当1人次)，计算人次为1～6次(中位数3人次)。取治疗后(每个患者第2个观察点至末位观察点)51人次分“PC”组和“GC”组，“PC”组27人次(男9例，女18例)，“GC”组24人次(男8例，女16例)。 2、“GC”组“PC”组在年龄、骨龄、按年龄身高的标准差分值(HtSDSCA)、按骨龄身高的标准差分值(HtSDSBA)等4个方面比较，P值均>0.05，差别无统计学意义。 3、“GC”组骨龄进展(△BA/△CA)小于“PC”组[(0.76±0.33)与(2.10±0.84)]，两组的△HtSDSCA、观察时间(年)校正△HtSDSCA及氢化可的松(HC)剂量比较差别均无统计学意义。 4、将70个血样进行E2、T、P、DHEA—S、E1、FT、17-OHP、△4-A及IGF-1水平进行Pearson相关分析，结果显示相互间存在密切的直线相关关系，其中17-OHP和△4-A的Pearson相关系数为0.75，P<0.001，控制E1后再进行偏相关分析，结果显示r=0.74，P<0.001。 5、两组分别比较E1、E2、T、FT、P、DHEA—S、△4-A、17-OHP、E2/T．E1/△4-A、△4-A/DHEA—S及IGF-1的水平。其中“GC”组的E1(t=1.92，P<0.05)、E2(t=1.93，P<0.05)、△4-A(t=2.19，P<0.05)、17-OHP(t=2.17，P<0.05)和IGF-1(t=2.02，P<0.05)水平明显低于“PC”组，差别有统计学意义。 6、作ROC曲线评价17-OHP或/和△4-A诊断“21-OHD”治疗“控制欠佳”的价值。17-OHP曲线下面积为0.750(0.069)，P<0.05；△4-A曲线下面积为0.759(0.070)，P<0.05；联合诊断的曲线下面积为0.775(0.066)，P<0.05。用于“控制欠佳”均有诊断意义。ROC曲线下面积17-OHP联合△4-A>△4-A>17-OHP。当采用具体的切割值评价诊断效果，17-OHP为7.14ng/ml时，灵敏度为67％，特异度为71％；△4-A为3.91nmol/L时，灵敏度为78％，特异度为75％；17-OHP为4.89ng/ml且△4-A为3.91 nmol/L时，灵敏度维持78％，特异度提高到79％。 结论： 1.骨龄进展(△BA/△CA)取值1.25可作为CAH(21-OHD)治疗“控制较好”及“控制欠佳”分组的一个参考指标和界点，该值的合理性尚需成人终身高研究的进一步证实。 2.为了达到较理想的治疗效果，氢化可的松的剂量应用应个体化。 3.肾上腺类固醇激素E1、E2、T、FT、P、DHEA—S、△4-A和17-OHP相互间存在显著的正相关，其中17-OHP和△4-A和相关系数最高。 4.血清17-OHP和△4-A水平作为CAH(21-OHD)激素替代治疗的监测指标有一定价值。联合诊断的价值优于单个指标诊断。当17-OHP为7.14ng/ml时，诊断“控制欠佳”的灵敏度为67％，特异度为71％；△4-A为3.91nmol/L时，诊断“控制欠佳”的灵敏度为78％，特异度为75％；17-OHP为4.89ng/ml且△4-A为3.91 nmol/L时，诊断“控制欠佳”的灵敏度维持78％，特异度提高到79％。 5.血清17-OHP和△4-A水平作为瞬时指标，结合骨龄进展和线性生长等较长时指标，能更好地指导临床，优化CAH(21-OHD)的治疗。