第一部分建立以18F-FDG PET/CT和临床信息为基础的SPN诊断模型目的充分利用I8F-FDG PET/CT提供的影像学信息及患者的临床信息,建立1种新型的SPN鉴别诊断数学模型,并探讨其诊断效能。资料与方法1.研究对象。选择2004年11月至2014年5月间因临床不能定性而行18F-FDG PET/CT检查或因其他原因于PET/CT检查中意外发现SPN的患者共186例,纳入164例有病理学诊断结果或临床随访时间大于2年者,剔除22例无病理学检查结果且随访时间小于2年者。所有患者均符合SPN诊断标准,且均为实性结节,病灶直径8～30mm。每位患者均收集以下临床资料：年龄、性别、吸烟史、肿瘤病史、病理结果、临床及影像学随访结果和时间(包括结节消失、变小、无变化或增大)。2.18F-FDG PET/CT显像。PET/CT图像采集采用Discovery LS PET/CT仪(GE公司,美国)或Biograph mCTx (Siemens公司,德国)。18F-FDG由GE PETtrace(GE公司,美国)回旋加速器生产18F离子,经化学合成模块自动合成18F-FDG,放化纯>95%。患者空腹6h以上, 在注射18F-FDG前测血糖,确保血糖水平<7mmol/L,对糖尿病患者先行血糖控制再给予显像。平静状态下通过静脉三通管注射显像剂18F-FDG 259～444MBq,随后在暗室静卧50～60min,排尿后行PET/CT显像。扫描范围从大腿中段至头顶。图像重建采用OS-EM迭代法。将PET和CT图像传送到工作站进行图像对位融合显示。采用CT扫描数据对PET图像进行衰减校正。全身PET/CT显像结束后,用同机CT对结节所在部位行薄层CT扫描。3.图像分析。所有PET/CT融合图像、PET图像和CT图像都通过融合软件进行帧对帧对比分析。18F-FDG浓聚灶经2位有多年PET诊断经验的核医学科医师目测确认,根据病灶的浓聚程度对病灶进行二分法划分：0分：病灶放射性浓聚程度低于或等于纵隔血池放射性浓聚程度；1分：病灶放射性浓聚程度高于纵隔血池放射性浓聚程度。薄层CT病灶由2位有多年CT诊断经验的影像科医师目测确认,并记录病灶的位置、大小、是否有钙化、毛刺征、分叶征、血管集束征、胸膜牵拉征、空气支气管征。勾画ROI后,由工作站自动计算SUVmax,以SUVmax≥2.5作为良恶性鉴别阈值。4.病灶确诊。SPN的确诊依据病理组织学检查结果或2年以上的临床影像学随访。随访时间为完成PET/CT检查至有确切病理学诊断结果或至最后一次临床影像学随访之间的时间。影像学随访主要是行多次胸部CT扫描。良性病变的确诊为病理组织学确诊为良性或临床影像学随访中病灶消失、变小或无变化。恶性肿瘤病灶均经病理组织学确诊。5.模型建立。采用SPSS 13.0软件对所有资料进行二分类非条件logistic回归分析,选出对良恶性SPN鉴别诊断具有显著影响的变量,建立logistic回归模型,以此得到SPN良恶性诊断模型：P=1/(1+e-z)。其中z=α+β1 X1+ β2X2+…+BnXn(a为常数；β为回归系数；X1、X2…Xn为自变量),e为自然对数的底数,P表示具有X1、X2…)(n者发病的条件概率,取值范围在0～1之间。X自变量为：年龄(岁)、性别(0：男,1：女)、吸烟史(0：无,1：有)、恶性肿瘤病史(0：无,1：有)、结节位置(0：不位于上叶,1：位于上叶)、结节直径(mm)、结节“毛刺征”(0：无,1：有)、分叶征(0：无,1：有)、血管集束征(0：无,1：有)、胸膜牵拉征(0：无,1：有)、空气支气管征(0：无,1：有)、钙化(0：无,1：有)、PET代谢二分法(0：低于或等于纵隔,1：高于纵隔)。6.统计学处理。采用SPSS13.0软件对所有资料进行二分类非条件logistic回归分析,患者临床相关指标比较采用两样本t检验或Mann-Whitney检验。采用Medcalc软件对资料进行ROC曲线分析,上述分析均以P<0.05为差异有统计学意义。结果1.SPN患者的相关临床信息。164例SPN患者中,104例为肺癌,60例为良性病变。所有肺癌患者均经病理组织学确诊；60例良性病变患者中,41例经病理组织学证实,19例经多次CT扫描随访发现病灶无变化或消失而确定为良性病变。2.二分法和SUVmax阂值法对SPN的诊断效能比较。用二分法和SUVmax阈值法绘制ROC曲线,AUC分别为0.80(95%CI：0.73～0.86)和0.83(95%CI：0.76～0.88),两者判别效果的差异无统计学意义(z=1.31,P=0.19)。当以SUVmax ≥2.5为肺癌诊断界值时,18F-FDG PET/CT诊断肺癌的灵敏度和特异性分别为94.2%(98/104)和60.0%(36/60)。当用二分法进行鉴别诊断时,18F-FDGPET/CT诊断肺癌的灵敏度和特异性分别为94.2%(98/104)和65.0%(39/60)。3.SPN诊断模型的建立。将临床、CT和PET(二分法)信息资料纳入模型研究,并用二分类非条件logistic回归分析建立模型,统计学分析发现1 3个因子(年龄、性别、吸烟史、既往肿瘤病史、病灶位置、大小、钙化、毛刺征、分叶征、血管集束征、胸膜牵拉征、空气支气管征、代谢增高程度)中,年龄、性别、大小、钙化、毛刺征、分叶征、血管集柬征、胸膜牵拉征、代谢增高程度这9个因子在单因素分析中对鉴别SPN良恶性有意义,但在建立模型时只有年龄、毛刺征及代谢增高程度与最终诊断结果相关(爿纷别为4.164、12.430、29.981,均P<0.05),肿瘤病史由于病例数过少(仅2例)而被排除在logistic回归分析之外。由年龄、毛刺征及代谢增高程度3个因子建立的临床预测模型为：P=1/(1+e-x)。其中X=-5.124+0.058×年龄+2.244×毛刺征+3.881×代谢增高程度。4.SPN诊断模型与PET二分法的诊断效能比较。对诊断模型与PET-分法进行ROC曲线分析,结果显示两者的AUC-ROC分别为0.91(95%CI：0.86～0.95)和0.80(95%CI：0.73～0.86),诊断模型的诊断效能明显优于PET二分法(z=4.271,P<0.0001)。当该模型取最佳工作点P=0.8475时(即以P≥0.8475为肺癌诊断界值),该模型与PET二分法诊断肺癌的灵敏度分别为92.3%(96/104)和94.2%(98/104),差异无统计学意义(x 2=0.500,P=-0.5),特异性分别为78.3%(47/60)和65.0%(39/60),前者优于后者(x2=6.125,P=-0.008)。结论本研究通过纳入病人的临床、CT和PET等相关信息,建立了SPN鉴别诊断数学模型,该模型的诊断效能优于传统的PET二分法,具有临床应用潜能。第二部分以18F-FDG PET/CT和临床信息为基础的SPN诊断模型的验证及与现有两种模型的比较目的验证以18F-FDG PET/CT和临床信息为基础的SPN诊断模型以及国内外的两种SPN模型(Mayo模型和Li模型),并比较它们的诊断效能,以期更好地指导临床应用。资料与方法1.研究对象。收集2014年6月至2015年12月间因临床不能定性而行18F-FDG PET/CT检查或因其他原因于PET/CT检查中意外发现SPN的患者共160例,纳入128例有病理学诊断结果者或临床随访时间大于2年者,剔除32例无病理学检查结果且随访时间小于2年者。所有患者均符合SPN诊断标准,且均为实性结节,病灶直径8～30mm。每位患者均收集以下临床资料：年龄、性别、吸烟史、肿瘤病史、肿瘤家族史、病理结果、临床及影像学随访结果和时间(包括结节消失、变小、无变化或增大)。2.18F-FDG PET/CT显像。PET/CT图像采集采用Biograph mCTx (Siemens公司,德国)。18F-FDG由GE PETtrace(GE公司,美国)回旋加速器生产墙F离子,经化学合成模块自动合成18F-FDG,放化纯>95%。患者空腹6h以上,在注射18F-FDG前测血糖,确保血糖水平<7mmol/L,对糖尿病患者先行血糖控制再给予显像。平静状态下通过静脉三通管注射显像剂18F-FDG 259-444MBq,随后在暗室静卧50～60min,排尿后行PET/CT显像。扫描范围从大腿中段至头顶。图像重建采用OS-EM迭代法。将PET和CT图像传送到工作站进行图像对位融合显示。采用CT扫描数据对PET图像进行衰减校正。全身PET/CT显像结束后,用同机CT对结节所在部位行薄层CT扫描。3.图像分析。所有PET/CT融合图像、PET图像和CT图像都通过融合软件进行帧对帧对比分析。18F-FDG浓聚灶经2位有多年PET诊断经验的核医学科医师目测确认,根据病灶的浓聚程度对病灶进行二分法划分：0分：病灶放射性浓聚程度低于或等于纵隔血池放射性浓聚程度：1分：病灶放射性浓聚程度高于纵隔血池放射性浓聚程度。薄层CT病灶由2位有多年CT诊断经验的影像科医师目测确认,并记录病灶的位置、大小、是否有钙化、毛刺征、分叶征、血管集束征、胸膜牵拉征、空气支气管征、边界是否清晰。4.病灶确诊。SPN的确诊依据病理组织学检查结果或2年以上的临床影像学随访。随访时间为完成PET/CT检查至有确切病理学诊断结果或至最后一次临床影像学随访之间的时间。影像学随访主要是行多次胸部CT扫描。良性病变的确诊为病理组织学确诊为良性或临床影像学随访中病灶消失、变小或无变化。恶性肿瘤病灶均经病理组织学确诊。5.模型验证。把128例SPN数据代入新模型：P=I/(1+e-x),其中X=-5.124+0.058×年龄+2.244×毛刺征+3.881×代谢增高程度,[年龄(岁)、毛刺征(0：无,1：有)、代谢增高程度(0：低于或等于纵隔,1：高于纵隔)]。以OOP=0.8475作为诊断界值,判断其良恶性,计算灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值。采用Medcalc软件对资料进行ROC曲线分析,比较诊断模型与PET二分法对SPN的诊断准确性。采用SPSS 13.0软件对诊断模型与PET--分法的灵敏度及特异度进行McNemar检验,比较其诊断效能。上述统计均以P<O.05为差异有统计学意义。6.新模型与现有的两种SPN模型的比较。Mayo模型为P=1/(1+e-x),其中X=-6.8272+0.0391×年龄+0.7917×吸烟史+1.3388×恶性肿瘤史+0.1274×直径+1.0407×毛刺征+0.7838×肺上叶[年龄(岁)、吸烟史(0：无,1：有)、恶性肿瘤病史(0：无,1：有)、结节直径(啪)、毛刺征(0：无,1：有)、肺上叶(0：不位于上叶,1：位于上叶)]。Li模型为P=1/(1+e-X),其中X=-4.496+0.07×年龄+0.676×结节直径+0.736×毛刺+1.267×恶性肿瘤家族史-1.615×钙化-1.408×边界[年龄(岁)、结节直径(cm)、毛刺征(0：无,1：有)、恶性肿瘤家族史(0：无,1：有)、钙化(0：无,1：有)、边界(0：清晰,1：不清晰)],并以0.463作为诊断界值。采用配对ROC曲线分析比较新模型与Mayo模型、新模型与Li模型对SPN的诊断准确性。采用SPSS13.0软件对新模型与Li模型的灵敏度及特异度进行McNemar检验,比较其诊断效能。上述统计均以P<0.05为差异有统计学意义。结果1.SPN患者的相关临床信息。128例SPN患者中,81例为肺癌,47例为良性病变。所有肺癌患者均经病理组织学确诊；47例良性病变患者中,38例经病理组织学证实,9例经多次CT扫描随访发现病灶无变化或缩小而确定为良性病变。2.二分法对SPN的诊断效能。用二分法绘制ROC曲线,AUC-ROC为0.71(95%CI:0.62～0.79),18F-FDG PET/CT诊断肺癌的灵敏度和特异性分别为92.6%(75/81)和48.9%(23/47),阳性预测值和阴性预测值分别为75.8%(75/99)和79.3%(23/29)。3.新模型的验证。把128例SPN数据代入新模型,计算其恶性概率P,并绘制ROC曲线,所得AUC-ROC为0.86(95%CI：0.79-0.92)。把P≥0.8475的结节判定为恶性肿瘤,新模型诊断肺癌的灵敏度和特异性分别为90.1%(73/81)和63.8%(30/47),阳性预测值和阴性预测值分别为81.1%(73/90)和78.9%(30/38)。4.新模型与PET--分法的诊断效能比较。对新模型与PET--分法进行ROC曲线分析,结果显示两者的AUC-ROC分别为0.86(95%CI：0.79-0.92)和0.71(95%CI：0.62-0.79),新模型的诊断效能明显优于PET--分法(z=4.344,氏0.0001)。当该模型取最佳工作点P=0.8475时(即以P≥0.8475为肺癌诊断界值),该模型与PET_--分法诊断肺癌的灵敏度分别为90.1%(73/81)和92.6%(75/81),差异无统计学意义(x 2=0.500,P=0.5),特异性分别为63.8%(30/47)和48.9%(23/47),前者优于后者(x.2=5.143,P=-0.016)。5.新模型与Mayo模型、Li模型的诊断效能比较。把128例SPN的信息代入Mayo模型及Li模型,计算其恶性概率并绘制ROC曲线。对新模型与Mayo模型进行配对ROC曲线比较,结果显示新模型与Mayo模型的AUC-ROC分别为0.86(95%CI：0.79～0.91)和0.74(95%CI：0.65～0.81),新模型的诊断效能明显优于Mayo模型(z=2.875,P=-0.004)。对新模型与Li模型进行配对ROC曲线比较,结果显示新模型与Li模型的AUC-ROC分别为0.86(95%CI：0.79～0.91)和0.81(95%CI：0.73-0.87),新模型的准确性与Li模型并无明显差别(z=1.687,P=-0.09)。当Li模型取最佳工作点P=0.463时(即以P>0.463为肺癌诊断界值),新模型与Li模型诊断肺癌的灵敏度分别为90.1%(73/81)和88.9%(72/81),差异无统计学意义(x2=0,P=-I),特异性分别为63.8%(30/47)和55.3%(26/47),差异无统计学意义(x2=0.75,P=-0.388)。结论本研究验证了以18F-FDG PET/CT和临床信息为基础的新SPN诊断模型及现有的国内外两种SPN预测模型,并把三者的诊断效能进行了比较。新模型诊断效能较佳,优于传统的PET二分法以及Mayo模型；新模型与Li模型的诊断效能相近,但较其简洁,方便使用,为临床提供了一种诊断SPN的新途径,也为今后的SPN诊断模型研究提供了参考与启示。