第一部分 仿制降压药与专利药在真实世界对高血压预后影响的研究:多中心的队列研究研究目的高血压仍然是导致全球疾病负担最重的疾病,而降压治疗已经被广泛证实可以减少心血管风险,但使用专利药降压药治疗给患者和社会带来一定的经济负担,尤其是在发展中国家。因此,发展中国家迫切需要患者能够负担的起并且有效的降压药,而仿制药因生物活性成分与专利药相同且降压效果类似,最重要的是价格低廉而被发展中国家广泛接受,以减轻社会和个人的经济负担。我们在目前的医学背景下,探讨我国的仿制药降压药是否具有与专利药相同的心血管获益。研究对象和方法本研究是一项实用性临床试验。2014年6月-2015年6月期间,在我国18个城市20家二级以上医院收集连续就诊的高血压患者8963例,通过问卷的形式调查患者一般情况、病史及用药等情况,随访至2018年11月。根据基线用药情况,将患者分为仿制降压药物治疗组(n=3913例)和专利降压药物治疗组(n=5050例)。主要终点事件复合心血管事件,包括心肌梗死、因冠脉严重动脉粥样硬化性狭窄需行冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)/冠脉旁路移植(cardiac artery bypass graft,CABG)术、卒中和心血管死亡。次级终点事件为心脏事件(包括非致死性心肌梗死、因冠脉严重动脉粥样硬化性狭窄需行PCI/CABG术、心脏原因死亡)、卒中(出血性脑卒中和缺血性脑卒中)、心血管死亡和全因死亡。研究结果在随访期间,仿制降压药物治疗组和专利药物治疗组平均收缩压水平分别为135.4±12.8mmHg 和 135.2±12.7mmHg(P=0.01),舒张压水平分别为 83.1±9.4mmHg 和 83.1±9.5mmHg(P=0.37)。平均随访 3.07±0.91 年后,仿制药物治疗组主要终点事件207(5.3%)例,而专利药物治疗组294(5.8%)(log-rank P=0.58),调整混杂因素后,与仿制药物治疗组相比,专利药物治疗组主要终点事件发生风险增加1%,但无统计学差异(5.8%)(调整后HR=1.01,95%CI 0.84-1.21)。仿制药物治疗组心脏事件、脑卒中、心血管死亡及全因死亡分别为89例(2.2%)、127例(3.2%)、26例(0.7%)、36例(0.9%),而专利药物治疗组分别为158例(3.1%)、148 例(2.9%)、49 例(1.0%)、64 例(1.3%)(log-rank P=0.04,0.22,0.23,0.26),调整混杂因素后,与仿制药物治疗组相比,专利药物治疗组心脏事件(调整后HR=1.20,95%CI 0.92-1.56)、卒中(调整后 HR=0.86,95%CI 0.67-1.09)、心血管死亡(调整后HR=1.39,95%CI 0.85-2.25)及全因死亡(调整后HR=1.34,95%CI 0.89-2.03)发生风险均无统计学差异。亚组分析显示,在中青年高血压患者中(年龄<60岁),专利药组主要终点事件(调整后 HR=1.32,95%CI 0.96-1.82)、心脏事件(调整后 HR=1.39,95%CI 0.85-2.28)、脑卒中(调整后HR=1.30,95%CI 0.87-1.96)及缺血性脑卒中(调整后HR=1.26,95%CI 0.82-1.94)发生风险高于仿制药组,但均无统计学差异。在老年高血压患者中(年龄在60-74岁之间),与仿制药组相比,专利药组主要终点事件(调整后HR=0.90,95%CI 0.72-1.12)和心脏事件(调整后HR=1.16,95%CI 0.85-1.68)发生风险无统计学差异;而专利药组脑卒中(调整后HR=0.65,95%CI 0.48-0.89)和缺血性脑卒中(调整后HR=0.63,95%CI0.46-0.86)发生风险显著低于仿制药组。研究结论仿制降压药和专利降压药对降低血压有相似的作用,两组之间在减少心血管事件和死亡发生风险方面也没有显着差异。这些数据进一步支持选择负担得起的仿制降压药物降低血压比负担不起的专利药物更为重要,特别是在发展中国家的农村地区。专利药可能对脑卒中可能有更好的保护作用。第二部分 β1-和β 2-肾上腺素能受体基因多态性在接受β1-受体阻滞剂治疗的高血压患者中的药物基因组学研究研究目的β-受体阻滞剂治疗高血压可显著减少心血管事件风险,但近期的荟萃研究显示其临床获益不如其他类降压药,甚至有荟萃分析还指出在高血压患者中使用β-阻滞剂引起的心率相关的下降增加心血管事件的风险,但临床获益是否会受到β-受体基因多态性的影响,目前研究结论仍不一致。本研究旨在中国汉族高血压人群中探索ADRB1 Ser49Gly和Arg389Gly和ADRB2 Arg16Gly多态性是否影响β-受体阻滞剂在高血压治疗中的临床获益。研究方法收集2014年6月～2015年6月我国18个城市20家二级以上医院连续就诊的18岁以上且接受β-受体阻滞剂治疗的高血压患者2096例,并对其DNA样本作ADRB1 Ser49Gly和Arg389Gly和ADRB2 Arg16Gly基因型分型。对患者进行随访,主要是终点事件为复合心血管事件,包括心血管死亡、心肌梗死、因冠脉严重动脉粥样硬化性狭窄行PCI/CABG术、脑梗死、脑出血。使用Kaplan-Meier生存分析及COX回归分析基因多态性与心血管事件风险的相关性。研究结果平均随访3.2年(0.1～4.5年),期间主要终点事件106例(5.1%),其中心脏事件61例(2.9%),脑卒中(均为缺血性脑卒中患者)53例(2.5%),全因死亡24例(1.1%)。Kaplan-Meier分析显示与ADRβ2Arg16纯合子高血压患者相比,Gly16基因携带者主要终点事件发生风险显著降低(2.4%vs.4.2%,P=0.03),而心血管事件和脑卒中发生风险无显著差异(4.7%vs.5.7%,,2.8%vs.2.1%,P>0.05)。COX多因素分析显示,与Arg16纯合子相比,Gly16携带者心脏事件(HR=0.58,95%CI 0.35-0.96,P=0.03)发生风险下降有显著性差异,主要终点事件(HR=0.82,95%CI 0.55-1.22,P=0.32)及脑卒中(HR=1.31,95%CI 0.71-2.43,P=0.39)发生风险无显著性差异。GG纯合子高血压患者主要终点事件(HR=0.53,95%CI 0.29-0.97,P=0.04)发生风险显著低于Arg16携带者,心脏事件(HR=0.45,95%CI0.19-1.04,P=0.06)发生风险有下降趋势,但仍无显著性差异,脑卒中(HR=0.76,95%CI 0.36-1.62,P=0.48)发生风险仍然无显著差异差异。ADRB1 Gly49纯合子高血压患者主要终点事件风险(HR=2.7,95%CI 1.09-6.69,P=0.03)和缺血性脑卒中(HR=4.15,95%1.48-11.62,P=0.007)风险显著高于 Ser49 携带者。研究结论ADRB1 Ser49Gly和ADRB2 Arg16Gly多态性影响高血压患者对β受体阻滞剂治疗的临床获益。这将为药物基因组学指导临床选择β受体阻滞剂用于可以从β受体阻滞剂降压治疗中显著获益的人群给予提供依据,实现精准治疗。第三部分 高血压患者静息心率与β-受体阻滞剂使用现况调查研究目的β-阻滞剂目前已经被欧美高血压指南排除在一线降压药之外,而且近年来有荟萃分析对β-阻滞剂的临床获益提出质疑,并指出稳定型冠心病和急性心肌梗死再灌注治疗后左心射血分数保留的患者β-阻滞剂使用与非致死性心肌梗死、心血管死亡和全因死亡均不相关,甚至有荟萃分析还指出在高血压患者中使用β-阻滞剂引起的心率相关的下降增加心血管事件的风险,致使临床医生对使用β-受体阻滞剂的使用有顾虑。然而,静息心率增快是心血管死亡的独立危险因素,静息心率>80次/分,可能会增加心血管事件和死亡风险;临床医生因对使用β-受体阻滞剂有顾虑致使β-受体阻滞剂使用不足会将患者置于高心率所致的高心血管事件风险之中。本研究旨在调查我国高血压患者静息心率、β-受体阻滞剂使用率及静息心率达标情况,为临床决策提供依据。研究对象和方法采用横断面调查的方法收集2014年6月～2015年6月我国18个城市20家二级以上医院连续就诊的高血压患者8767例,测量其血压和静息心率,记录降压药使用情况。研究结果高血压患者平均静息心率(75.1±11.7)次/分,静息心率大于80次/分患者约占26.6%,β-受体阻滞剂使用率11.3%。73.4%高血压患者静息心率达标(≤80次/分);23.6%患者静息心率未达标且未使用β-受体阻滞剂;3.0%患者使用β-受体阻滞剂后静息心率仍未达标。中青年高血压患者平均静息心率明显高于老年患者(76.2±11.9 vs.73.7±11.3,P<0.05);与中青年高血压患者相比,老年高血压患者β受体阻滞剂使用率无差异(10.9%vs.11.7%,P=0.23),但心率达标率明显高于中青年患者(77.9%vs.72.0%,P<0.01)。研究结论我国高血压患者静息心率达标率偏低,可能与β-受体阻滞剂使用率低有关。第四部分 阿司匹林减少腔梗患者长期的再发脑卒中研究目的腔隙性脑梗死患者长期预后不佳,再发脑卒中风险较高,阿司匹林广泛用于预防缺血性脑卒中,但关于抗血小板治疗对腔隙性脑梗死的影响的数据是有限的。我们在一个多中心的队列研究中,探讨阿司匹林治疗对腔隙性脑梗死患者再发脑卒中风险的长期影响。研究方法2000年11月1日至2011年11月1日收集来自兖州、西安、重庆、武汉、北京、天津6个地区7个中心因脑卒中就诊,年龄为34-74岁的患者共2000人。本研究中共纳入544例腔隙性脑梗死患者进行随访分析。纳入分析的患者根据是否使用阿司匹林分为两组(使用阿司匹林组n=342,未使用阿司匹林组n=202)。研究使用Kaplan-Meier生存分析及COX分析阿司匹林使用与再发脑卒中风险的相关性。研究结果544例患者平均随访4.1年,再发脑卒中患者99例,心血管事件125例,心血管死亡31例及全因死亡59例。Kaplan-Meier生存分析显示与未使用阿司匹林组相比,使用阿司匹林组患者有更低的再发脑卒中及心血管事件风险(log-rank test,P=0.049,0.047)。COX向后逐步多因素回归分析显示阿司匹林使用显著减少腔梗患者再发脑卒中风险(HR=0.67,95%CI:0.45-0.99,P<0.05)。研究结论阿司匹林显著减少腔梗患者长期再发脑卒中的风险。