癫痫(epilepsy)是常见的慢性神经系统脑部疾患。表现为大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍。而癫痫发作(epileptic seizure)是指大脑神经元异常和过度同步化放电产生的临床现象。其特点是持续存在能产生癫痫发作的脑部持久性改变,并出现相应的神经生物学等方面的后果。癫痫的发病机制目前尚未完全阐明。一般认为,兴奋性和抑制性神经传递的失调是导致癫痫发作的主要原因。目前,世界上约有5000多万人患有癫痫病,我国有900万人左右患有此病。癫痫发病率是指每年每10万人口中有多少新发现的癫痫病人。世界上每年会出现150万癫痫新病人,我国每年也有近30万人患此病。研究表明,癫痫具有遗传性。患者即使具有相同的临床症状,药物的治疗结果可能因人而异。这种治疗结果的不同可能至少部分由遗传因素引起。经谱系、双生子及脑电图研究和流行病学调查等,充分证明原发性癫痫有遗传性。原发性癫痫的遗传有的是单基因遗传,多数情况下是多基因遗传,但不一定都有临床发作。目前,对于癫痫的发作主要采用抗癫痫药物(anti-epileptic drugs, AEDs)来控制,药物治疗主要试图使兴奋性和抑制性神经传递恢复平衡。AEDs的治疗往往为一个长期过程,有的甚至伴随患者的终生。因此,抗癫痫药物的连续服用是关系疗效的极其重要的影响因素。我们称药物的连续服用和连续服用率分别为“维持治疗”(retention)和“维持治疗率”(retention rate)。维持治疗率定义为“在某一特定的时间内,连续服用某一药物的人数占服药总人数的百分率”。发作控制不理想及发作反复是维持治疗率低下的常见原因。另外,AEDs导致严重的不良反应,如皮肤的过敏等常有文献报道。同时,药物的中枢不良反应,如嗜睡、疲劳、共济失调等均是影响药物维持治疗率的因素。AEDs对发作控制被称为AEDs疗效,定义为“考察时间之前三个月内患者平均发作频率比开始治疗的三个月频率的减少”。根据以前的文献报道,我们运用四个半定量水平来衡量AEDs疗效的水平,即：痊愈(seizure-free, SF), SF-75%发作减少,75-50%发作减少和<50%发作减少。卡马西平(carbamazepine, CBZ)为一广谱抗癫痫药,主要作用于电压门控钠离子通道Na,,1.1。临床上主要用来治疗单纯部分发作、复杂部分发作及继发性全身发作。在中国,CBZ为一线抗癫痫药物。另处,CBZ的不良反应有皮肤的过敏反应,中枢神经系统不良反应,以及血细胞数、血脂、转氨酶等的紊乱。这些都与CBZ的维持剂量和药物血浆(清)水平有关。到目前为止,关于SCN1A基因多态性与CBZ维持剂量和血药浓度的相关性文献报道不少。但关于CBZ对患者的维持治疗率鲜有报道。事实上,这种相关性在已有的文献报道中结果也不一致,有时结果相互冲突。在我国,卡马西平作为最常用的一线抗癫痫药物,能降低SCN1A通道对Na+和Ca2+的通透性。另外,文献报道,卡马西平也可增强由a1、β2和γ2亚基组成的GABAA受体的突触传递功能。GABAA受体的a1、β2和γ2三个亚基的分别由GABRA1、GABRB2和GABRG2基因编码。电压门控钠离子通道Nav1.1为一异源性复合体,由一个大的中空糖基化a亚基和2个小的附属β亚基组成,行使动作电位的产生和传播,主要分布于神经和肌肉,a亚基由SCN1A基因编码。功能研究表明,钠离子通道跨膜a亚基在脑部的表达异常丰富。文献报道,SCN1A基因突变可导致不同类型的癫痫发作。在哺乳动物大脑中,GABAA受体为一离子型受体,偶联氯离子通道,被激活后可使Cl-内流并导致细胞超极化。GABAA受体的内源性配体为主要的抑制性神经递质GABA。虽然GABA对神经递质的释放产生了抑制作用,但GABA本身并不是一种抑制性神经递质。因为它刺激GABA受体,它是一种刺激神经递质。被激活后,GABAA受体选择性地让Cl-通过,导致神经元超极化。通过减少动作电位的产生,从而促进神经递质的抑制性影响。本课题以中国汉族癫痫患者为研究对象,探讨SCN1A和GABAA受体三个亚基GABRA1、GABRB2和GABRG2基因多态性在该人群中的分布频率及其与癫痫易感性的关系,SCN1A和GABAA受体三个亚基基因多态性与CBZ对癫痫患者的维持治疗率、血药浓度水平及控制癫痫发作水平的相关性。本研究的基因多态性所涉及的目标SNP包括标签SNP(tag SNPs)和潜在功能性SNP(potential functionalimportance SNP)。潜在功能性SNP指那些已有文献报道的在启动子区、外显子区或3’-非编码区等区域并可能影响基因功能的突变。这些SNP也作为研究对象纳入目标SNP。本课题主要的研究结果如下：1.所有目标SNP位点的多态性与部分发作、复杂部分性发作和继发性全身发作等癫痫的易感性不相关。2. SCN1A基因rs3812718G/A位点和GABRA1基因rs2290732G/A位点多态性与卡马西平维持治疗率相关。3. SCN1A基因rs3812718G/A位点多态性与卡马西平及血药浓度相关。4. SCN1A基因rs2298771G/A位点多态性与卡马西平对癫痫发作的控制疗效相关。