新型吲哚类化合物抗癌活性及促凋亡机制的初步研究

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癌症又称恶性肿瘤,是现代威胁人类健康和生命的主要杀手之一。随着医疗技术的发展,癌症患者的生存期限虽然有所延长,但癌症不能从根本上预防和治愈。一直以来广大学者都在开发新的抗癌药物,期待这类化合物不仅有很好的抗癌效果,又能最大程度的降低对机体的毒害,这是药物治疗癌症的理想模式。研究发现一些吲哚类化合物具有很好的抑癌活性[1,2],因此提取和合成此类化合物成为研究热点。很多癌细胞中周期抑制蛋白p53失活,部分原因是蛋白分子MDM2抑制了它的活性。MDM2与p53的相互作用已经被阐明[3],抑制机制非常明确,基于p53与MDM2作用部位的结构特点,近年来发现很多抑制MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂,其中一种吲哚类化合物MI-219几乎能够完全模拟复合体p53-MDM2的四个关键残基,有亲和能力强,药效特征好等优点而被广泛使用[4]。因此胡文浩课题组在MI-219结构基础上合成了一系列新型吲哚类化合物。我们研究了这些化合物在几种癌细胞系上的毒性作用,并选择了两个活性较好的化合物A.001和N1424603,研究它们对Bel-7402人肝癌细胞凋亡的影响。1.新型吲哚类化合物抗癌活性的筛选采用MTT法在五种癌细胞系上一共检测了17种化合物的诱导凋亡作用。结果筛选出多个具有较好抗癌活性的化合物,比如化合物A.001和N1424603,它们在一个或多个细胞系上有很好的活性,且这种作用有浓度依赖。接下来进一步研究化合物A.001和N1424603对人肝癌细胞Bel-7402毒性作用的机制。2.化合物A.001、N1424603诱导Bel-7402人肝癌细胞凋亡的检测我们采用Annexin V/PI双染法检测经化合物A.001和N1424603处理之后的Bel-7402细胞的凋亡率。实验结果表明两种化合物均能诱导细胞凋亡,而且诱导作用具有浓度依赖性,说明这两个化合物通过诱导细胞凋亡产生对细胞的毒性作用。3.化合物A.001、N1424603对Bel-7402人肝癌细胞周期的影响抑制细胞增殖的药物,除了通过诱导细胞凋亡之外,另一个重要机制就是阻滞细胞周期。因此我们采用PI单染法检测了Bel-7402细胞在化合物A.001和N1424603处理之后细胞周期的变化。结果表明,两种化合物均能诱导Bel-7402细胞周期发生变化。其中A.001在低浓度时主要将细胞阻滞在S期,高浓度时在G1期;对于N1424603,随着浓度上升,G2期细胞增多,S期细胞先减少后增加,在高浓度时G1期细胞减少。结果说明这两个化合物可以通过影响细胞周期抑制肿瘤细胞增殖。4.化合物A.001、N1424603对细胞中细胞周期抑制蛋白的影响已证明p21、p27和p53都能引起细胞周期阻滞,因此我们采用western blot方法检测化合物A.001和N1424603对它们表达的影响。研究显示,随着浓度的上升,A.001能上调p21和p27的表达,且均具有浓度依赖性,但是对p53和其活性形式p-p53的表达都没有影响;N1424603能上调p21的表达,下调p27的表达,对p53和p-p53的表达同样没有影响。5.化合物A.001、N1424603对MAPK信号通路的影响MAPK信号通路在影响细胞的增殖和凋亡方面起重要作用,因此我们研究化合物A.001和N1424603对其的影响。结果表明,A.001对MAPK信号通路中ERK, p38和JNK的表达量没有影响,但是随着浓度的升高,p-ERK的表达下调,p-p38, p-JNK的表达量上调,而且都具有浓度依赖性。N1424603同样对ERK,p38和JNK的表达量没有影响,但是能浓度依赖性的影响它们的活性形式的表达,即p-ERK梯度下调,而p-p38, p-JNK的表达量梯度上调。表明这两种化合物都能通过影响MAPK信号通路对细胞产生毒性作用。
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