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孕激素受体(PR)表达的缺失与肿瘤高侵袭性和更差的预后密切相关。因此,构建靶向PR的分子探针并利用分子成像技术对乳腺癌的早期诊断和预后评估有着极其重要的意义。本论文中以炔孕酮为核心结构,设计合成PR靶向放射性探针作为潜在的肿瘤显像剂,主要内容概括如下:首先,以炔孕酮为靶向PR受体药效基团,利用其炔基基团与叠氮修饰的PEG-OTs结构进行click偶联,然后在PEG末端进行18F标记,通过一步亲核取代反应合成[18F]FPTT。实验结果表明,[18F]FPTT的放射性产率为86%,放射性纯度>98%,比活度为16.65 GBq/μmoL。具有良好的体外稳定性。小动物PET显像结果显示:[18F]FPTT在PR 阳性的MCF-7肿瘤中具有较高的摄取(3.9±0.20%ID/g),明显高于PR阴性的MDA-MB-231肿瘤摄取(1.3±0.11%ID/g),且能被过量未标记的炔孕酮特异性抑制(1.3±0.08%ID/g)。在经雌二醇诱导的雌性SD大鼠体内的生物分布研究结果显示:[18F]FPTT在PR高表达的子宫和卵巢中具有较高的特异性摄取。在注射药物后0.5、1和2 h摄取值分别为5.15±0.43%ID/g、8.31±1.74%ID/g和6.65±0.88%ID/g;2.28±0.73%ID/g、3.79±0.82%ID/g和4.14±0.24%ID/g。在注射后1 h,在正常组SD大鼠子宫摄取值为3.52±0.29%ID/g,使用炔孕酮抑制的摄取值为2.11±0.18%ID/g,具有统计学差异。通过对上述探针的一系列体内、外生物评价,已验证[18F]FPTT与PR靶向能力,将进一步应用于PR 阳性乳腺癌诊断。其次,考虑到PR受体主要位于细胞核内,通过提高分子探针的进核能力有望增强肿瘤摄取。为此,本文以炔孕酮为核心,通过“click”反应将炔孕酮与聚乙二醇化苯硼酸偶联,同时用1311进行放射标记,成功制备含增强入核能力的硼酸基团的分子探针[131I]EIPBA,同时制备不含硼酸盐的分子探针[131I]EIPB以便对照研究。在测定示踪剂的理化性质后,进行了体外细胞研究和大鼠体内生物分布研究,以验证[131I]EIPBA对细胞核摄取提高和PR靶向能力的增强。实验结果显示:[131I]EIPBA与[131I]EIPB放射性化学产率分别为40.3 5%和45.12%,放射性纯度>98%,[131I]EIPBA具有良好的体外稳定性,均>95%,而[131I]EIPB在血清中4h稳定性为83%。通过细胞饱和实验表明,[131I]EIPBA与PR具有较高的特异性亲和力(Kd=39.58±3.47 nM),稍高于[131I]EIPB(Kd=46.83±5.21 nM)。细胞摄取实验表明,[131I]EIPBA与[131I]EIPB在与细胞共孵育5 min后的内化率分别为0.64±0.01%和0.04±0.01%,硼酸基团有效提高约16倍的内化率,并且在后续孵育的每个时间点,[131I]EIPBA的内化率均明显高于[131I]EIPB。在细胞核摄取实验中[131I]EIPBA在孵育1 h后的细胞核摄取为0.59±0.02%,约为[131I]EIPB的细胞核摄取的4.5倍(0.13±0.01%),表明引入的硼酸基团可以有效提高分子探针入核能力。最后,本文围绕乳腺癌早期诊断的精准分型,发展了两类PR受体靶向探针:[18F]FPTT和[131I]EIPBA。其中,通过一步简单、快速标记制备的[18F]FPTT具有较高的放化产率和比活度,而且在体外细胞实验和PET显像中显示较好的PR靶向能力,有望成为一种新型靶向PR成像的分子探针。[131I]EIPBA具有特异性的细胞摄取和较高的PR结合亲和力,并且与无芳香族硼酸基团的对照化合物[131I]EIPB相比具有明显增强的细胞核积累,有效提高细胞核摄取。今后将进一步评价其肿瘤摄取能力和特异性,并扩大研究范围,为其他核受体药物分子的靶向修饰提供新的策略。