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研究目的1.通过慢性乙肝病毒携带者体质与证候流行病学调查,获得慢性乙肝病毒携带者中医证候基本资料,认识并揭示其中医证候规律及基本病机。2.开展补肾健脾方治疗慢性乙肝病毒携带者的临床研究,评价补肾健脾方抑制HBV DNA复制以及影响机体免疫状态的疗效和安全性,以期寻找到一种临床上治疗慢性乙肝病毒携带者的有效中药复方。研究方法1.按全国地域划分的东、西、南、北、中,选择全国不同地域3000例慢性乙型肝炎病毒携带者,分别开展中医证侯规律调查及体质分型调查,进行辨证分析及体质辩识；2.采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究方法。选择符合慢性乙肝病毒携带者诊断标准,按2：1比例随机分为治疗组200例和对照组100例。治疗组接受补肾健脾方治疗,对照组接受安慰剂治疗共52周。分别观察治疗前及治疗后24周、52周时血清HBV DNA定量、血清乙肝标志物和Thl/Th2型细胞因子(IL-2、IL-4、IL-10、IFN-Y)水平的变化,并观察不良反应的发生。研究结果1.中医证王型分布规律调查结果显示,慢性乙肝病毒携带者主要分为10种证型,各证型及出现频数所占百分比分别为：肾虚大类(包括肾阳虚268例、肾阴虚266例、肾气虚349例、肾精不足22例)共905例(31.90%)；脾虚大类(包括脾气虚462例、脾阳虚117例)共579例(20.41%)；其余肝气郁结480例(16.92%),肝胃不和244例(8.60%),肝胆湿热209例(7.37%),肝阴虚187例(6.59%),湿热中阻169例(5.96%),湿困中焦130例(4.58%),肝血虚115例(4.05%),血瘀阻络44例(1.55%)。在兼夹证型中,以肝胆湿热和湿热中阻为主。中医体质分型调查结果显示,在收回的2837例有效调查表中有2021例可以进行体质类型判断,其中平和质1389例(48.9%)、肾虚质201例(7.1%)、其次为气虚质114例(4.0%)、阳虚质106例(3.7%)、气郁质58例(2.0%)、湿热质57例(2.0%)、阴虚质46例(1.6%)、瘀血质24例(0.8%)、痰湿质19例(0.7%)、特禀质7例(0.2%)。2.补肾健脾方治疗慢性乙肝病毒携带者的临床研究结果显示,补肾健脾方治疗慢性HBV携带者24周后HBV DNA即较基线平均下降0.3461g IU/m1,至52周后较基线平均下降0.9961g IU/ml,明显优于对照组的0.0191g IU/ml、0.0771g IU/ml (P<0.05或0.01)。治疗24周和52周后,HBV DNA较基线下降>11gIU/ml、>21gIU/ml及阴转比例分别为：22.65%、7.73%、0.55%和45.98%、21.84%、0.57%,而同期对照组分别为：5.32%、3.19%、1.06%和11.83%、5.38%、0%；统计分析显示,补肾健脾方治疗组在HBV DNA阴转方面与对照组比较无显著性差异(P>0.05),但治疗24周后HBV DNA较基线下降>11gIU/ml比例即明显优于对照组(P<0.01),在治疗至52周后,HBV DNA较基线下降>21gIU/ml比例亦显著优于对照组(P<0.01)。补肾健脾方治疗52周后HBV DNA小于105IU/ml比例为13.22%(23/174),而对照组仅为4.30%(4/93),两组问比较有统计学差异,P<0.05。在对血清标志物HBeAg的影响方面,补肾健脾方治疗组HBeAg均值随着治疗时间的延长逐步下降,从基线的1115.71S/Co、治疗24周的982.63S/Co到治疗52周的824.11S/Co,明显优于安慰剂对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。在HBeAg阴转率和血清转换率方面,补肾健脾方治疗组在治疗24周和52周时分别为3.87%、3.31%和6.32%、4.60%,而同期对照组分别为2.13%、1.06%和3.23%、3.23%；各组之间比较无统计学差异,P>0.05。补肾健脾方治疗24周和52周后,血清HBsAg均值分别较基线平均下降0.1781g IU/ml和0.4161g iU/ml,明显优于对照组的0.0321g IU/ml和0.1051g IU/ml,P<0.05和0.01。治疗24周后,补肾健脾方治疗组HBsAg较基线下降>0.51g IU/ml、>11g IU/ml和阴转比例分别为8.84%(16/181)、2.21%(4/181)、0.00%(0/181)和22.99%、8.05%、0.57%,而同期对照组分别为4.26%、0.00%、().00%和7.53%、3.23%、0.00%;经统计学比较,治疗52周后在HBsAg较基线下降>0.5lgIU/ml上治疗组明显优于对照组(P<0.01)。在对Th1/Th2型细胞因子影响的结果显档,补肾健脾方治疗52周后,治疗组IFN-γ、IL-2水平较治疗前显著升高(P<0.01),明显优于对照组(P<0.01)；而IL-4、IL-10水平较治疗前大幅下降(P<0.01),也显著优于对照组(P<0.01)。相关性分析显示Th1型细胞因子IL-2、IFN-γ升高与HBV DNA下降有较好的相关性。研究结论1.慢性乙肝病毒携带者体质与脾肾亏虚有重要关联,其最主要中医证型是肾虚型和脾虚型,“脾肾亏虚、邪伏内郁”为慢性乙肝病毒携带者免疫耐受期中医基本病机。2.补肾健脾方有一定的抑制慢性HBV携带者乙肝病毒复制的作用,作用呈时间依赖趋势,且安全性良好；其抗乙肝病毒作用可能是通过恢复特异性T细胞免疫功能,打破免疫耐受状态来实现。