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研究背景与目的肝脏肿瘤,特别是肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC),与肝脏的慢性炎症密切相关。法尼酯X受体(farnesoid X receptor, FXR)作为核受体超家族的一员,在胆汁酸、脂类和糖类的代谢过程中起着至关重要的作用。我们已经发现FXR基因敲除鼠随着年龄增长会慢慢表现出代谢紊乱和慢性肝炎,并且年老的FXR敲除鼠会自发产生肝细胞肝癌。我们检测了一系列炎症相关的细胞因子,发现干扰素γ(interferon γ, IFNy)是上调最明显的促进炎症的细胞因子之一。目前对IFNy在肿瘤中的作用尚存在争论,一部分研究发现IFNy促进持续炎症而导致肿瘤,一部分却认为它的升高是机体应对肿瘤的保护机制。因此我们建立了FXR/IFNy基因双敲除鼠模型,来进一步探讨IFNy在肝细胞肝癌起始、发展中的作用。实验方法将C57BL/6遗传背景的FXR基因敲除鼠与IFNy基因敲除鼠杂交,建立FXR/IFNy双基因敲除鼠。在自发肝癌模型和二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine, DEN)诱导的肝癌模型中,用组织学和生物化学方法分析干扰素γ在肝细胞肝癌的起始、发展中的作用及其作用机理。同时,我们也用体外细胞实验和NOD/SCID裸鼠皮下荷瘤实验,从反面论证了IFNy在肝细胞肝癌中的作用。结果IFNy缺失不仅促进了FXR基因敲除鼠的自发肝癌的产生,而且使小鼠更易发生DEN诱导的肝癌。组织形态学上,IFNy敲除鼠较之野生型小鼠、FXR/IFNy双基因敲除鼠较之FXR敲除鼠,有更严重的肝细胞坏死、肝细胞凋亡、炎症细胞浸润和肝细胞代偿性增生。不仅如此,IFNy在肿瘤的起始阶段也起着相似的作用。在DEN诱导的急性肝损伤模型中,IFNy敲除鼠较之野生型小鼠,肝损伤更严重STAT3、JNK/c-Jun这两个促癌通路被过度的激活,p53的表达被抑制。在自发肝癌模型中,IFNy敲除鼠、FXR敲除鼠、FXR/IFNy基因双敲除鼠,失去了机体应对衰老、保护性的NF-kB、p53的激活。在自发诱导肝癌模型和DEN诱导肝癌模型这两个动物模型中,STAT3、JNK/c-Jun通路都被持续激活。体外细胞实验证明IFNy是通过激活STAT1,诱导SOCS1/3,进而抑制STAT3的磷酸化。NOD/SCID裸鼠荷瘤实验也进一步证明了IFNy可以抑制肝细胞肝癌的生长。结论FXR基因敲除鼠中干扰素γ的表达上调,是肝脏应对慢性炎症和肿瘤所产生的一种保护性反应。干扰素γ可能通过诱导p53的表达和下调STAT3、JNK/c-Jun通路来抑制肝细胞肝癌的起始、发展。