麝香保心丸为《中国药典》2005年版一部收载的品种,由麝香、人参提取物、冰片、肉桂等七味中药组成,具有芳香温通、益气强心的功效,是临床常用的治疗心血管疾病的中成药,多用于心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌梗死等症。但作为一种用于预防和治疗心血管疾病的常用药物,这种剂型存在着药效维持时间短、服药次数频繁等问题,因此,开发一种长效、高效、服药方便,同时又具有原剂型速效特点的麝香保心长效制剂具有重要的社会意义。本课题主要研究胃漂浮脉冲释放片,它是由漂浮层和脉冲释放层组成,其中,脉冲释放层由片芯和包衣材料组成,采用干包衣法(包芯片)技术完成,在片剂的一面为漂浮层,以增加其漂浮可靠性。本课题制备了具有4h和8h时滞的脉冲释放片,其与速释片组合后在体内可于0、4、8h依次释药,以单次给药实现普通制剂多次给药后的体内行为,从而实现药物制剂的速效、长效、高效和服用方便的要求。本论文主要包括以下五部分研究内容：1、指标成分含量测定分析方法的研究分别选取麝香保心丸中麝香中的有效成分麝香酮、冰片、人参提取物中的人参皂苷Rb1、肉桂及苏合香中的肉桂酸及蟾酥中的脂蟾毒配基作为指标成分,这五种成分理化性质及药动学性质不同,具有一定代表性。在有关分析和质控方法研究的文献报道基础上,建立及评价该五种指标成分含量测定的分析方法,其中,前两者采用气相色谱法(GC)分析,后三者采用高效液相色谱法(HPLC)分析。方法学验证结果表明这些方法简单易行,分析时间较短,分离度好,并且精密度、准确度等均能满足实验要求。2、麝香保心长效制剂的研制及其体外释药特性的研究(1)指标成分释放度分析方法的研究。选用人参皂苷Rb1、肉桂酸以及冰片分别作为水中易溶、微溶以及难溶性指标成分来考察制剂的释放度,建立及评价该三种指标成分释放度测定的分析方法,其中,前两者采用高效液相色谱法(HPLC)分析,后三者采用气相色谱法(GC)分析；方法学验证结果表明这些方法简单易行,分析时间较短,分离度好,并且精密度、准确度等均能满足实验要求。(2)麝香保心长效制剂的处方筛选及优化。采用粉末直压法,制得速释片,以崩解时间、硬度和漂浮性能为指标,通过单因素筛选崩解剂的种类和用量,筛选得到的速释片崩解迅速,溶出较快；采用压制包衣法,以开裂时间和释放度为指标,通过考察片芯崩解剂的种类和用量、包衣材料的种类和用量、漂浮层的组成和用量,制备得到具有4h和8h时滞的脉冲释放片,并对所得到的处方进行了调整和验证。(3)体外释放条件的影响。分别考察了桨板转速(50、75、100r／min)、释放介质粘度(0,0.5%,1%的HPMC (HPMC K100LV)黏性溶液作为释放介质)对释放度的影响。结果表明：转速为50r／min和75r／min时,制剂的起崩时间接近,但转速为100r／min时,长短时滞的脉冲释放片起崩时间明显较50r／min和75r／min时短,但三种不同转速对制剂的释放速度影响不明显；可能是因为不同粘度的介质是由HPMCK100LV配制而得,其与外包衣层HPMC E15／50均属于同系高分子材料,相互之间可能发生某化学反应,从而导致制剂投入介质后,1h内外包衣层均开裂导致片芯崩解,从而后续释放试验中直接采用人工胃液作为释放介质。(4)溶蚀度及吸水量测定。于释放度测定条件下,考察不同时滞脉冲释放片的吸水百分数及溶蚀百分数。结果说明：其释药机理为片芯溶胀和衣膜溶蚀两种作用相结合,通过调节片芯的膨胀程度和外层衣膜的溶蚀速度,可有效控制脉冲释放片的释药时滞和释药特性。3、质量标准和初步稳定性研究有效地控制复方中药的内在质量在制剂研发及生产中相当重要。本部分对自制的长效制剂,建立切实可行的质量控制方法,包括6种药材的鉴别、5种有效成分的含量测定,3种成分的释放度检查等；还进行了片剂的稳定性影响因素试验考察,确定了影响制剂稳定性的主要因素即湿度和强光,因此,储存时应置于阴凉干燥处,并注意避光防潮。4、健康人体胃肠道转运和崩解的研究为了评价胃漂浮制剂的体内漂浮性能和脉冲释放特征,采用γ-闪烁显像技术,将同位素99mTc加入制剂中,给健康志愿者服用,用闪烁显像技术检测其在胃肠道的运行情况。采用99mTc标记的胃漂浮脉冲释放片并未改变制剂原有的特性,因此观察到的照片能反映制剂在体内释药的实际状况。结果表明：本研究制备的胃漂浮脉冲释放片在体内均实现了一定的胃内滞留和脉冲控时效果。5、Beagle犬体内药动学研究建立Beagle犬血浆中肉桂酸及冰片的分析测定方法,采用双周期两制剂交叉实验设计,以市售麝香保心丸为参比制剂,口服自制制剂与参比制剂,考察自制制剂在体内的药动学特征。结果表明：血浆中指标成分肉桂酸的矩量AUC、AUMC、MRT、VRT等均为自制制剂>参比制剂,从而表明麝香保心长效制剂在血液中的吸收程度增大,清除减慢,滞留时间延长,在一定程度上说明了自制制剂的缓释长效作用。