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目的:在全球范围内,肝癌是癌症相关死亡的第四大常见原因,发病率排名第六。因此,肝癌治疗仍然是我们面临的严峻考验。肿瘤相关巨噬细胞及其M2型极化能够促进肿瘤增殖,侵袭和转移。Nogo-B蛋白在大多数组织中表达并参与巨噬细胞极化。本研究旨在探讨Nogo-B在肿瘤相关巨噬细胞M2极化中的作用及其潜在机制,为肝癌的治疗提供潜在靶点。方法:运用组织免疫荧光染色和q-PCR检测67例临床肝癌标本癌和癌旁巨噬细胞中Nogo-B的表达水平。随访Nogo-B表达水平与患者无肿瘤生存率间的关系。应用单因素和多因素回归分析评估Nogo-B表达水平与患者预后的关系。Western blot,q-PCR,流式细胞术用于检测巨噬细胞中Nogo-B和极化标志物(TNF-α,IL-1β,iNOS,IL-10,MR,Arg-1,CD163,)的表达水平。随后运用慢病毒敲低巨噬细胞中Nogo-B的表达,WB检测对照组和敲低组巨噬细胞极化标志物的表达。将对照组和敲低组巨噬细胞与小鼠肝癌细胞共培养,CCK-8和集落形成实验检测肝癌细胞的增殖情况,Transwell实验用于检测肝癌细胞的迁移和侵袭。流式细胞术和WB用于检测肝癌细胞的凋亡水平。随后,建立裸鼠皮下瘤模型(肝癌细胞:巨噬细胞=4:1)并分析荷瘤生长状况。Ki67免疫组织化学染色用于评估癌细胞增殖水平,免疫荧光染色用于评估巨噬细胞极化水平。随后,应用免疫荧光染色和WB检测巨噬细胞中Yap,Taz的定位和表达。应用Yap抑制剂维替泊芬预处理巨噬细胞,WB和q-PCR检测Yap,Taz的表达及巨噬细胞极化水平。结果:HCC患者TAMs中Nogo-B的表达明显升高,这与HCC患者预后不良有关。HCC条件培养基促进了巨噬细胞中Nogo-B表达和M2表型。Nogo-B的下调可显著抑制巨噬细胞M2型极化,抑制肝癌细胞的体内外增殖(第19天肿瘤体积shNC vs shNogo-B 2276.73±361.2 vs 1289.67±321.5,p<0.01,n=3;集落数shNC vs shNogo-B 151±37 vs 66±26,p<0.05,n=3)。此外,Nogo-B敲低抑制了巨噬细胞介导的肿瘤细胞迁移和侵袭(迁移shNC vs shNogo-B 50±6 vs 28±5,p<0.001,n=5;侵袭shNC vs shNogo-B 43±7 vs 24±4,p<0.001,n=5),促进了肿瘤细胞凋亡(shNC vs shNogo-B 4.60±1.67 vs 10.46±2.41,p<0.05,n=3)。Nogo-B显著增强了IL-4介导的M2型巨噬细胞中Yap和Taz的表达。Yap抑制维替泊芬可以阻断Nogo-B-Yap/Taz介导的巨噬细胞M2极化。结论:巨噬细胞中Nogo-B的表达促进了肿瘤相关巨噬细胞M2极化和TAMs在HCC中的原瘤效应。靶向巨噬细胞中的Nogo-B/Yap/Taz可能为HCC治疗提供新的治疗策略。