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关于白血病分子发病机制研究目前认为有两类突变或基因重排起重要作用。一类突变或基因重排累及酪氨酸激酶基因，赋予造血前体细胞增殖和／或生存优势，如慢性粒细胞白血病(CML)中BCR／ABL融合基因；另一类主要累及造血调控相关转录因子，使造血细胞分化阻滞、凋亡受抑，如急性髓性白血病(AML)中PML／RARα融合基因和C／EBPα突变；两类突变或基因重排合并作用导致AML(包括CML急变)的发生。典型例子是急性早幼粒白血病中PML／RARα融合基因和受体酪氨酸激酶FLT3内部串联重复突变(FLT3-ITD)的关同作用以及急性髓性白血病(AML)中AML1／ETO融合基因和受体酪氨酸激酶c-KIT突变的共同作用。前一点在小鼠模型中已得到证实。但多数AML(包括CML急变)的致病基因并不明确，因此深入研究两类基因突变对阐述AML发病机制及今后靶向治疗具有重要意义。尽管造血调控相关转录因子的功能失调引起造血分化阻滞，但还不足以造成完全的AML表型，而只有在与提供了造血前体细胞增殖优势的造血相关酪氨酸激酶如FLT3、c-KIT及其下游如N-RAS、K-RAS等活性增强突变的共同作用下方可形成AML。因此我们着重研究第一类突变，即造血相关酪氨酸激酶如FLT3、PDGFRβ、KDR、CSF2Rβ及其下游负性调控分子如SOCS1、PIAS3、SHIP等。FLT3为膜结合受体酪氨酸激酶，在正常造血中起重要作用。近来FLT3突变的报道见于ALL(1～3％)、MDS(5～10％)、AML(15～35％)等，FLT3已成为血液肿瘤中突变频率最高的基因之一。FLT3突变主要包括两种形式：内部串联重复突变(ITD)和Asp835点突变。通过PCR和克隆测序在中国人群血液肿瘤患者中研究了FLT3近膜区ITD突变，评价其与白血病发生和预后的关系。在484例血液肿瘤患者中，27例患者存在ITD突变(5.6％)，重复片段长度54bp至215bp不等，且不引起氨基酸读码框架的改变。27例FLT3-ITD患者中26例AML患者(26／273，9.5％)；1例ALL患者(1／61，1.6％)。FLT3-ITD与高白细胞数和增高的骨髓原始细胞数相关(P＜0.01)；FLT3-ITD与AML患者预后差有关。而值得注意的是，FLT3突变(包括FLT3-ITD和Asp835点突变)与继发于MDS或MDS／MPD的AML显著相关(P＜0.5)。我们还在一例继发于MDS的AML患者中检测到受体酪氨酸激酶下游负性调控磷酸酯酶SHIP新的点突变(A＞T，Q1153L)，提示诸如SHIP及FLT3的突变可能在MDS进展至AML过程中起二次打击的作用。