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研究背景及目的:新生儿缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)是围产期最严重的神经疾患,常引起新生儿死亡或神经系统的发育障碍,导致终生神经功能缺陷,包括精神运动发育迟缓、癫痫、脑性瘫痪和认知缺陷等。探寻安全有效的治疗途径一直是国际围产医学研究热点之一。传统观念认为,中枢神经系统(central nervous system, CNS)中灰质比白质更容易受缺氧缺血性损害攻击,但近年来的研究发现,白质是缺氧缺血性损害攻击的最重要靶点。寡突胶质细胞(oligodendrocyte,OLs)是脑白质的主要组成部分,是CNS的髓鞘形成细胞。近年来的流行病学和实验研究发现,发育期OLs受兴奋毒性损害和免疫/炎症反应(包括小胶质细胞的活化和细胞因子的作用)的双重攻击后导致髓鞘形成障碍,而且不成熟的OLs对细胞因子损伤最敏感。髓鞘形成障碍将影响神经冲动的传导,引发运动功能障碍(脑性瘫痪)、远期认知功能损害(智力障碍)、癫痫和儿童后期复杂的行为学问题等。Statins,即3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是一种临床上广泛应用的降胆固醇药物。近年来的研究发现,Statins还可以通过其多效性机制,即通过阻断甲羟戊酸依赖的生物化学途径,抑制蛋白质的异戊二烯化,从而调节内皮细胞功能、调节免疫炎症反应、促进平滑肌细胞活化、增殖和迁移等,产生神经保护和促进神经发生的作用,此作用日益受到重视。我们的前期工作也证实:Simvastatin应用于大鼠坐骨神经钳夹损伤,可能通过其多效性效应,抑制炎症反应,促进损伤神经再生。但至今未见对发育期缺氧缺血脑损伤后髓鞘形成方面影响的研究报道。由此我们选择能通过血脑屏障影响CNS的Simvastatin,利用新生大鼠缺氧缺血脑损伤模型,观察Simvastatin对发育期缺氧缺血脑损伤髓鞘形成的影响,并探讨损伤过程中和药物干预后小胶质细胞反应性的变化,以期阐明Simvastatin对发育期缺氧缺血性脑损伤是否具有保护作用以及其可能的作用机制。实验材料和方法:选用7日龄SD大鼠,随机分为正常对照组(Naive, n =10)、假手术组(Sham-operated, n=10)、模型组(Hypoxia-ischemia, HI, n=10)、Simvastatin干预组(Hypoxia-ischemia +Simvastatin, HI+Sim,n=10)。活化的Simvastatin给予预处理方式用药,分别于生后的1d至7d每天同一时刻,20mg/kg皮下注射,每日1次。建立新生鼠缺氧缺血性脑损伤模型后,分别于术后3d和7d计算体重增长率,并对脑组织切片分别行尼氏染色观察神经元变化,免疫组织化学方法检测OX-42阳性小胶质细胞和MBP阳性寡突胶质细胞的免疫反应性,并比较各组之间的差别。结果:术后7d , Simvastatin干预组较模型组动物体重增长快(p<0.05);术后3d和7d Nissl染色显示,Simvastatin干预组和模型组相比神经元损伤数量减少(p<0.05);OX-42阳性的小胶质细胞免疫组织化学显示:模型组皮质和海马区的OX-42阳性小胶质细胞数量较正常对照和假手术组显著增加(p<0.01),染色加深;而Simvastatin干预组的小胶质细胞与模型组相比数量减少,3d减少更明显,染色变浅。MBP阳性的寡突胶质细胞免疫组织化学显示:模型组内囊和外囊等部位的OLs的MBP的密度值较正常对照和假手术组降低( p<0.01), 3d和7d无差别,而Simvastatin干预组MBP的密度值和模型组相比显著增加(p<0.05)。结论:1.新生大鼠缺氧缺血性脑损伤后体重增长缓慢,脑外观可见损伤侧脑水肿、坏死、萎缩,Nissl染色可见患侧损伤侧皮层、海马以及部分丘脑核团神经元脱失、坏死。2.缺氧缺血性脑损伤后损伤侧皮质、海马和纹状体等部位可见程度不同的活化的OX-42阳性小胶质细胞浸润,表现为数量增加和形态改变。3.缺氧缺血性脑损伤后损伤侧白质如内囊和外囊的OLs的MBP的密度值显著降低。4.Simvastatin预处理干预可以减轻由缺氧缺血性脑损伤引起的体重增长缓慢及患侧神经元的破坏;并可能通过抑制小胶质细胞的激活,减少OLs死亡或凋亡,减缓缺氧缺血后髓鞘损害,促进髓鞘形成,减缓脑白质损伤,有利于损伤神经再生,对发育期缺氧缺血性脑损伤起保护和治疗作用。