组蛋白的翻译后修饰能调控染色体上基因的转录活性,例如组蛋白甲基化和泛素化都能行使此功能。组蛋白H2A和H2B的单泛素化能通过影响H3的甲基化状态进而分别增强或者抑制基因的表达。此课题中我们证明,组蛋白H3的多泛素化能够增强H3K9甲基化水平,进而抑制小鼠在个体发育成熟过程中,肝脏内的胚胎相关基因和细胞周期因子的表达。我们发现,在肝细胞中,CRL4(DDB1-Cul4-Rbx1)泛素连接酶能通过底物受体DCAF8多泛素化组蛋白H3的第79位赖氨酸位点(K79)位点。在肝癌细胞系中通过遗传学方法失活敲除DCAF8,或者过表达H3K79R突变的载体,或者在小鼠肝脏内敲除DDB1,都能够抑制组蛋白H3泛素化,进而改变H3K9甲基化水平,重新激活胚胎肝脏相关基因的表达并最终导致细胞通过衰老而死亡。通过比较多种人类的肝癌细胞系,可以观察到不同细胞系中组蛋白H3泛素化水平存在差异,在组蛋白H3低泛素化的细胞系中增强CRL4DACF8活性能够增强其泛素化水平,并通过表观遗传学调控沉默基因的表达。我们的研究结果表明,组蛋白H3的多泛素化能够抑制肝脏在发育成熟过程中一系列基因的表达,而这个过程的紊乱可能对肝脏疾病,例如癌症有一定促进作用。