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附子性大热,有大毒,为“回阳救逆”首选用药。因其毒性强烈,一些医家忌惮其毒性,称其为虎狼之药而不敢用。但以四川“火神派”为代表的医家则擅用大剂量的附子并常获奇效,临床上附子的使用量常至100g以上甚至300g。附子临床用药剂量悬殊,如何客观辩证的看待附子的量-效-毒关系?本研究以《素问》“有故无殒”思想为指导,分别在正常动物和疾病模型动物(心衰模型)上考察附子的“量-效-毒”关系,以期阐明附子量-效-毒关系的客观真实性,为附子的临床合理用药提供建议,为诠释中医辨证用药减毒的可行性和科学性提供依据,为有毒中药量-效-毒关系的研究提供示范。主要研究结果如下：一、附子的急性毒性、亚急性毒性实验1.附子对小鼠的急性毒性实验：附子提取物以100g生药/kg(最大给药量)灌胃(ig)给予正常小鼠,观察附子的一般急性毒性反应。因心脏是附子的重要药效靶器官和毒性靶器官,心脏毒性是附子重要的毒性反应,因此主要观察心脏毒性反应。结果显示：给药后小鼠未出现死亡,但有明显急性中毒反应,体重增长明显受抑制。2.附子对大鼠的亚急性毒性实验：以附子临床等效剂量1.75g生药/kg作为最小给药剂量,以最大给药量80g生药/k作为附子的最大给药剂量,等比设置一个中间剂量(12g生药/kg),将附子给予(ig)正常大鼠,连续3周,观察附子对正常大鼠的亚急性毒性。结果显示：各组大鼠出现不同程度的中毒反应,高剂量组大鼠出现死亡,中、高剂量组的大鼠体重增长明显受到抑制,各给药组大鼠的心脏指数均增大。二、基于正常动物的附子量-毒关系研究附子提取物分别以80、26、6.74、1.75g生药/kg给予(ig)正常大鼠,给药3周,观察附子对大鼠生理生化反应干预作用的结果。观察指标包括大鼠的一般状况、血液生化指标、组织病理、心功能检测等。结果显示：与正常组比较,各组大鼠给予不同剂量的附子提取物均出现中毒反应,且该毒性反应呈现一定的剂量依赖性。三、基于心衰模型动物的附子量-效-毒关系研究以经典方法建立大鼠心衰疾病模型。通过大鼠腹腔注射(ip)阿霉素复制心衰疾病模型,分别灌胃给予(ig)附子提取物80、26、6.74、1.75g生药/kg,给药3周,观察模型大鼠对不同剂量附子干预后的生理生化反应。结果显示：与模型组比较,1.75、6.74、26g生药/kg附子组对模型大鼠的一般状况、血液生化指标、组织病理等均具有一定的改善作用,但80g生药/kg附子组则没有明显的治疗作用,同时心衰模型动物的心脏毒性加重。四、附子对心衰模型“效”的机制初步研究取不同剂量附子干预的心衰模型大鼠心肌组织,检测大鼠的Casepase-3活性及Bcl-2表达等。结果显示：与正常大鼠比较,模型大鼠心肌组织中Casepase-3活性升高、Bcl-2表达减少；与模型组比较,附子低、中、高剂量给药组中Casepase-3活性减小、Bcl-2表达上升,且具有剂量依赖性,但附子最高剂量组Casepase-3含量无差异、Bcl-2表达则减少。五、综合分析附子的量-效-毒关系研究结果显示：附子在1.75-26g生药/kg剂量范围内,对正常大鼠具有毒性反应,对模型大鼠产生良好的治疗作用,并呈现剂量梯度。表明健康机体和疾病机体对附子的效应趋势不同。证实了附子“有故无殒”思想的客观真实性：以中医辨证为前提,超出常规剂量使用附子,对于“有故”(心力衰竭)的机体,不仅可以保证机体的“无殒”,同时也能够提高疗效。附子在26～80g生药/kg剂量范围,对模型大鼠没有明显治疗作用,且加重了心衰动物的心脏毒性。由此,可初步得出附子治疗心力衰竭可能的“治疗窗”范围为1.75-26g生药/kg。本文验证了附子心脏损伤和保护的“双向”作用及其随剂量变化的客观规律,确证了“有故无殒”思想的科学性,阐明了疾病因素对附子量-效-毒关系影响的客观规律,提出了附子治疗心力衰竭可能的“治疗窗”范围,为基于“有故无殒”思想研究有毒中药的量-效-毒关系提供了参考。同时初步研究了附子对阿霉素心衰模型“效”的机制。