在肿瘤微环境中,巨噬细胞等免疫细胞在与肿瘤细胞竞争有限的葡萄糖等营养物质的同时,还面临着缺氧压力。营养物质与氧气的不足不仅会破坏巨噬细胞代谢稳态,而且会改变巨噬细胞极化与活化方向。因此,巨噬细胞在肿瘤微环境中面临代谢与功能表型的重塑,并由此介导其与肿瘤细胞之间的交互对话,调控肿瘤的进展与预后。糖异生是细胞利用代谢产物合成葡萄糖的重要代谢途径,是细胞应对葡萄糖等营养物质不足,而维持物质及能量供应的重要生化反应过程。近年来,已有多项研究表明糖异生途径不仅在正常生理机能中扮演重要角色,而且干预肿瘤细胞增殖、死亡等命运决定过程。但该途径及其中关键分子的作用尚未得到系统解析,除参与代谢调控之外的生物学功能尚需大量的研究工作进行阐释。我们在前期研究中,发现几种肿瘤组织浸润的巨噬细胞中发生糖异生途径改变的现象,基于此发现,在本研究中,我们获得一系列的重要结果,主要结果如下:（1）TAMs中,糖异生关键限速酶PCB的表达及调控模式发生改变:本研究表明肿瘤微环境中的乏氧状态介导了该关键酶的表达丰度与酶活性的改变;分析PCB功能的动态模式,发现PCB表达与活性的下调不仅干预TAMs吞噬肿瘤细胞的能力,而且赋予TAMs抑制T细胞的功能,由此发挥促进免疫抑制微环境形成的作用。（2）PCB以酶活性非依赖的方式调控TAMs吞噬功能:基于研究（1）获得的结果,我们进一步开展了机制研究,实验表明:在巨噬细胞吞噬过程中,PCB从线粒体转位到细胞质,并与细胞质中肌球蛋白MYH6发生相互作用;PCB与MYH6的相互作用提示我们细胞骨架重塑的可能性,据此,我们通过进一步实验,证实了PCB调控TAMs吞噬功能的新途径:即TAMs中PCB表达降低后,其与吞噬负调控肌球蛋白MYH6的结合减少,释放了MYH6抑制细胞骨架的活性,并由此降低了巨噬细胞吞噬及杀灭肿瘤细胞的能力。该部分的研究不仅发现PCB调控巨噬细胞的吞噬功能,而且证明PCB在此以酶活性非依赖的方式发挥作用。（3）PCB以酶活性依赖的方式调控TAMs抑制T细胞功能:我们发现的另一个重要现象为:TAMs抑制T细胞的能力受到PCB酶活性的调节,PCB酶活性降低导致TAMs膜表面PD-L1表达上调,对T细胞增殖、活化发挥抑制作用。（4）递氧+酶活性激活双功能纳米颗粒FDC-GTA@HSA的构建与效应评估:根据PCB在TAMs中的表达调控模式,我们首先使用递氧纳米颗粒FDC@HSA,在黑色素瘤动物模型中进行效应评估,发现通过使用FDC@HSA递氧,TAMs的PCB表达及吞噬肿瘤细胞的能力显著升高,同时TAMs的PD-L1被明显下调。与之一致,肿瘤免疫微环境被重塑,抗肿瘤免疫得到增强,肿瘤生长被减缓。为了进一步增强纳米颗粒的抗肿瘤效应,我们设计组装了具有递氧+酶活性激活双重功能的新型纳米颗粒FDC-GTA@HSA。该新型纳米的设计原理为:一方面通过FDC递送氧气至肿瘤组织,提高肿瘤内部氧气含量、改善乏氧,从而促进PCB的表达;另一方面通过释放包裹的GTA,使其在胞内被代谢为PCB的别构激活剂acetyl-Co A（乙酰辅酶A）,从而激活PCB的酶活性。与单纯递送氧气的FDC@HSA相比,具有递氧+酶活性激活双重功能的新型纳米颗粒FDCGTA@HSA能进一步增强抗肿瘤免疫,并显著抑制肿瘤生长。综上所述,我们首次发现糖异生关键限速酶PCB分别通过酶活性非依赖及依赖的方式调控TAMs的吞噬功能及抑制T细胞的能力,进而发挥重塑免疫微环境的作用。肿瘤微环境中的乏氧介导了PCB的表达及酶活性的改变。据此设计的新型递氧+酶活性激活纳米颗粒FDC-GTA@HSA通过改善肿瘤乏氧微环境,干预TAMs PCB的表达及活化,显著增强了抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。纳米干预肿瘤生长的成功也从另一个角度验证了我们所发现的PCB调控TAMs机制。