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心力衰竭是心功能异常的一种病理状态。目前临床现有的强心剂如洋地黄、儿茶酚胺和磷酸二酯酶（PDE）抑制剂均是通过不同的亚细胞机制使细胞内Ca2+浓度提高而发挥正性肌力作用。但Tsutsui H等研究者发现心衰时细胞内Ca2+浓度并不低，因此，强心剂的使用可能导致钙超载，引起心律失常的发生、能量消耗的增加和心肌细胞的损伤，使心肌收缩力进一步降低，因而并不能延长甚至缩短了心衰患者的存活期。RADIANCE、PROVED、PROMISE和PRIME Ⅱ等研究已经证实，强心剂的使用虽然在初期能改善临床症状，但长期应用不会降低患者的死亡率，甚至有所增加。 近年来，许多研究者发现了另外一类强心剂，它们通过增加心肌收缩蛋白系统对Ca2+的敏感性发挥正性肌力作用，因而被称为“钙增敏剂”。该类药物在不增加Ca2+浓度的条件下能明显提高心肌收缩力，可避免因细胞内Ca2+过多所致的山西医科大学博士学位论文心律失常和细胞损伤，并可节约因转运CaZ‘所需的能量消耗〔’，8，”。对大鼠乳头肌产热测定实验「’。」表明:使用钙增敏剂增强心肌收缩比儿茶酚胺类和磷酸二醋酶抑制剂类经济的多，氧的利用率明显提高。另外，即使在心肌顿抑和酸中毒等其它强心药物钙动员失效而无法增强心肌收缩力的病理状态下，钙增敏剂仍能增强心肌收缩力〔‘，8，9〕。然而，由于钙增敏剂增加了心肌纤维对Caz+的敏感性，使CaZ从Tn一c的解离速度减慢〔川，从而妨碍心肌的舒张，影响心室的充盈，这对心衰患者尤其是舒张功能障碍者是不利的。 MCI一154为C工一914和C工一930等哒嗦酮磷酸二醋酶抑制剂的新衍生物，具有强心、扩张血管、变时作用小的特点，可增强离体及在体心肌的收缩力〔‘2，‘3，’。Nae imatsuA和KitadaY等人的研究显示MCI一154的正性肌力作用不受酚妥拉明、普奈洛尔、利血平、西米替丁一和河豚毒等影响，也不抑制Na，K一ATP酶活性仁“，，不影响肌浆网对eaZ‘的释放〔“，‘5，‘6〕，说明MCI一1 54的强心机制与儿茶酚胺和洋地黄不同，也与激活Na‘通道促进Na‘内流无关〔141。利用去膜肌纤维的研究证明MCI一154可增强心肌收缩蛋白系统对Caz+的敏感性，且它是目山西医科大学博士学位论文前发现的钙敏感性最强的药物，其强度分别是pimobendan、adibendan、硫马哇的10、15和100倍t‘7〕。但它对完整心肌细胞是否也具有钙增敏作用未见报道，为此本课题利用同步钡l定心肌细胞钙瞬变和收缩技术、离体心脏灌流技术以及膜片钳技术，对MCI一154变力性作用的特点及其机制进行了多层次的研究。为了探讨MCI一154对舒张功能的影响，我们还建立了高血压大鼠心肌肥厚模型，以侧重观察该药物对舒张功能的影响。·第一部分.MCI一1 54对正常大鼠的正性变力 作用及其机制 MC工一巧4是一新型的强心药物，可增加豚鼠、犬、兔和大鼠的心肌收缩力〔‘6，‘8，‘9，2。，。研究表明，Mel一1 54可使心肌去膜肌纤维收缩力一pca关系（0 .1一100 p mOI·L一‘）显著左移〔173，说明MCI一1 54提高了心肌收缩蛋白系统对Caz+的敏感性。但这些结果是在去膜肌纤维上得出的。这使我们想到在完整细胞山西医科大学博士学位论文水平上MCI一巧4是否具有同样的钙增敏作用;除了钙增敏以外是否还有其它的影响心肌变力性的机制。为此，我们利用离子影像（ion imaging）技术观察了MCI一154对心肌细胞内钙瞬变和和细胞收缩的影响并和异丙肾上腺素进行了对比;利用膜片钳技术观察了MCI一154对大鼠心室肌细胞L一型钙电流的作用，以及对Na+/Ca2+交换电流的作用（见第三部分）;也观察了MCI一154对大鼠离体心功能的效应。 结果:（l）应用全细胞膜片钳技术记录成年大鼠心室肌细胞L一型钙电流（Iea）。MCI一1 54对Ica无直接影响（表1，图2）。（2）MCI一154呈剂量依赖性地显著增加大鼠心室肌细胞收缩，1、10、100 p mol·L一‘Mel一154引起的缩短变化率分别为27士9%，80士29%和196士59%。而钙瞬变无显著变化。由细胞缩短和钙瞬变的比值得出的钙敏感性呈剂量依赖性提高 （表2）。以钙瞬变恢复50%时间（time to 50%restore of CaZ‘transient，TRS。）和恢复90%时间（time to 50%restore of CaZ+transient，TRg。）作为观察指标，MCI一154呈剂量依赖性地加速了钙瞬变的恢复（表3）。同时有缩短达峰时间（time to 50%peak of CaZ‘transient，TP）的趋势（表3）。（3）异丙肾上山西医科大学博士学位论文腺素呈剂量依赖性地显著增加大鼠心室肌细胞的收缩和钙瞬变的幅度而不改变钙敏感性（表4），显示其与MCI一154不同的正性变力机制。此外异丙肾剂量依赖性地缩短钙瞬变的达峰时间和恢复时l’ul（表5）。（4）MCI一1 54从1 00 p mol·L一‘至400 p mol·L一‘，浓度依赖性地提高了心功能的各项指标（表6），其中在200和400林mol·L一‘时，左室主动收缩压（LVSP一LVDP）及左室压最大上升速率（+dp/dtmax）两项指标与对照值相比均有显著差异，左室压最大下降速率（一dp/dtmax）有增高趋势，但无统计学意义。在浓度100 p mol·L一‘至400 p mol·L一